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背景化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮和化脓性汗腺炎(pyogenic arthritis,pyoderma gangrenosum,acne and hidradenitis suppurativa,PAPASH)综合征是一种非常罕见的自身炎症性疾病(autoinflammatory diseases,AIDs),部分与脯氨酸/丝氨酸/苏氨酸/磷酸酶相互作用蛋白1(proline/serine/threonine/phosphatase-interacting protein 1,PSTPIP1)基因突变有关。PAPASH综合征是由Marzano等于2013年首次报道并用首字母缩写“PAPASH”命名。其临床特征为化脓性关节炎、坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum,PG)、痤疮、化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa,HS),但发病顺序不定。关节症状表现为非感染性、血清阴性、复发性化脓性关节炎,皮肤损害表现为痤疮、化脓性汗腺炎和坏疽性脓皮病,病程慢性,多反复发作。PAPASH综合征的发病机制未明,Marzano等报道的病例中基因检测显示PSTPIP1基因的第10和11外显子p.E277D错义突变,导致白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)活性升高,引发相关临床表现。类似于化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(pyogenic arthritis,pyoderma gangrenosum and acne,PAPA)综合征,但相较于PAPA综合征增加了化脓性汗腺炎病变,二者互为疾病谱系关系。AIDs是近二十年提出的一类由固有免疫缺陷或失调导致的复发性或持续性炎症性疾病,PAPASH综合征即属此类疾病,且临床非常罕见。国内仅见1例报道(本院病例),国外文献可见4例报道。目的探讨PAPASH综合征的临床特征、发病机制及治疗反应,为本病的早期诊断和治疗提供参考依据,改善患者生活质量。方法1.报道我科诊治的PAPASH综合征1例;2.以“坏疽性脓皮病”、“化脓性汗腺炎”、“痤疮”、“化脓性关节炎”等检索词搜索“中国知网(Chinese National Knowledge Infrastructure,CNKI)”、“万方数据库”、“维普网(原名:维普期刊资源系统整合服务平台)文献”;3.以“pyoderma gangrenosum”,“hidradenitis suppurativa”,“acne”,“pyogenic arthritis”等为检索词搜索“PubMed”、“谷歌学术(国际版)”文献;4.纳入标准:(1)患有关节的无菌性炎症、坏疽性脓皮病、痤疮和化脓性汗腺炎(包括既往史);(2)临床表现、辅助检查等资料基本齐全;(3)诊断为PAPASH综合征OR pyogenic arthritis,pyoderma gangrenosum,acne and hidradenitis suppurativa syndrome;5.剔除标准:(1)剔除杂志期刊出版目录、征稿通知及计划等;(2)剔除重复文献和不同网站的相同文献;(3)剔除广告、无效网页等与PAPASH综合征不相关的文献;6.根据纳入标准和剔除标准筛选相关文献;7.纳入文献病例4例,本院病例1例,共计5例,收集患者的一般情况、临床特征、家族史、基因检测及治疗反应资料及数据,并对结果加以分析归纳总结讨论。结果1.一般资料纳入病例共5例,其中本院病例1例,文献病例4例。男性3例,女性2例,男女性别比为1.5:1。就诊年龄16岁~44岁,中位年龄为26岁,平均年龄±标准差为29.4±10.5,20岁~40岁就诊的人数居多。各临床症状发病年龄分布:化脓性关节炎多在10岁以下发病;痤疮主要在10岁~20岁发病;坏疽性脓皮病和化脓性汗腺炎多在20岁~30岁发病。确诊时病程:最短7年,最长29年,中位病程20年,平均病程±标准差为19.2±7.47,呈慢性病程。提示:(1)本病临床罕见;(2)诊断标准报道较晚(2013年6月);(3)早期病例存在误诊或漏诊;(4)治疗方法无一致性共识。2.临床特征2.1关节症状:5例患者关节症状均表现为关节局部肿胀疼痛,3例为既往史症状,2例为现病史症状。其中4例为多关节受累,1例为单关节(膝关节)的反复受累。4例累及非中轴关节,1例累及脊柱关节。膝关节、踝关节、腕关节、指间关节受累较多。2.2皮肤损害:5例患者皮肤损害均表现为痤疮、坏疽性脓皮病、化脓性汗腺炎。2例患者的痤疮为既往史症状,就诊时面部、前胸或背部可见褐色色素沉着和瘢痕形成;3例患者的痤疮为现病史症状,表现为颜面部和/或胸背部大量散在炎性丘疹、结节、囊肿,伴色素沉着和/或瘢痕形成。5例患者的坏疽性脓皮病均为现病史症状,双下肢多见,表现为边界清楚的多发性坏死性溃疡,基底为暗红色肉芽,凹凸不平,表面覆盖黄白色和/或黑褐色痂皮,皮损边缘呈暗红色肿胀。1例患者的化脓性汗腺炎为既往史症状,就诊时腋窝、腹股沟等皮肤皱褶部位见条索状瘢痕或凹陷性瘢痕;4例患者的化脓性汗腺炎为现病史症状,表现为皮肤皱褶部位(腋窝、腹股沟)、肛门生殖器区暗红色炎性丘疹、结节、斑块、溃疡,伴有窦道、脓肿及陈旧性瘢痕。1例曾患寻常型银屑病,且就诊期间头皮仍有红斑鳞屑样银屑病损害。3.实验室及辅助检查本研究5例患者中,4例提交了血液学检查,其中3例血常规未见异常,1例白细胞和血小板升高;1例C反应蛋白无异常,3例较正常升高;3例类风湿因子阴性,1例阳性;4例抗核抗体均阴性。3例对受累关节腔的滑膜液进行检验,镜下均为中性粒细胞浸润,其中1例滑膜液细菌培养为阴性。4例对受累关节进行影像学检查均显示破坏性多关节炎。仅1例行心电图、腹部彩超及胸部CT检查,无异常,余4例未提交。4.组织病理检查本研究5例患者中,4例对溃疡处组织进行组织病理检查,均呈现为坏疽性脓皮病病理学特征,表现为表皮破溃,表皮细胞间水肿,真皮全层中性粒细胞为主的弥漫、致密浸润。5.基因检测本研究5例患者中,4例对PSTPIP1基因序列变异情况进行了检测,其中2例出现PSTPIP1基因异常,分别为第10和11外显子,c.831G→T核苷酸取代,导致p.E277D错义突变和内含子区发生c.36+68 G>A、c.137+47 G>C、c.562+114 C>G杂合突变;2例患者外显子未检测到PSTPIP1基因突变。6.治疗反应5例患者中,2例给予阿那白滞素(IL-1受体拮抗剂),另2例给予阿达木单抗,坏疽性脓皮病、痤疮、化脓性汗腺炎、化脓性关节炎均得到缓解。2例给予异维A酸软胶囊口服,痤疮症状缓解。3例给予甲泼尼龙口服,坏疽性脓皮病症状缓解,但减量后复发;1例给予沙利度胺口服,坏疽性脓皮病愈合;1例给予环孢素口服,坏疽性脓皮病皮损愈合,但减量后化脓性汗腺炎症状加重。1例给予氨苯砜口服,化脓性汗腺炎症状得到控制。2例对化脓性汗腺炎皮损进行手术切除。5例患者病情均好转。在3~6月随访期间,4例病情稳定,未见复发。结论1.PAPASH综合征为一种慢性自身炎症性疾病,表现为非感染性、血清阴性、复发性化脓性关节炎,坏疽性脓皮病,痤疮和化脓性汗腺炎四症共存,临床非常罕见,部分病例可见PSTPIP1基因突变。2.阿那白滞素、阿达木单抗、甲泼尼龙、异维A酸对本病有效。