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EGFR和HER-2是现代癌症研究中最热门的靶点之一,其过量表达或非正常激活常常引起细胞恶性转变。抑制EGFR和／或HER-2激酶活性的化合物一般通过进入到它的ATP结合位点产生作用,这类化合物作为癌症治疗药物前体具有潜在的开发价值。吉非替尼(Iressa)和厄洛替尼(Tarceva)是这类药物的代表。吡唑结构是很多生物活性化合物的核心结构,其中一些化合物表现出了潜在的EGFR和HER-2受体蛋白抑制剂的活性。噻唑啉酮和它的衍生物因为其广泛的生物活性而受到广泛关注。这些年来,噻唑啉酮衍生物以及其抗癌活性已经成为一个新的研究重点。基于上述理论,我们通过设计一系列化合物同时包含吡唑和噻唑啉酮的结构,研究其抗癌主要是对EGFR的抑制活性。所以本文中,我们设计并合成了一系列的吡唑基噻唑啉酮衍生物,同时测定了其EGFR和HER-2的抑制活性。2-(5-(4-bromophenyl)-3-p-tolyl-4,5-dihydro-lH-pyrazol-1-yl)thiazol-4(5H)-one,即化合物E28显示出最强的EGFR抑制活性。其EGFR半数抑制浓度IC50=0.24μM,HER-2半数抑制浓度IC50=1.07μM,最为接近阳性对照厄洛替尼的0.03pM/0.14μM。其次,抗增值实验显示化合物E28在体外对人乳腺癌细胞MCF-7,小鼠黑色素瘤细胞B16-F10和人结肠癌细胞HCT-116具有高效的抗增值活性,其IC50值分别为,0.54μM, and0.70μM.此外还对化合物E28及EGFR蛋白进行了docking模拟,结果显示E28能与蛋白很好的结合。综合表明化合物E28可以作为一个潜在的抗癌药物前体。非甾体抗炎药物(NSAIDs)近几年来被广泛用于急慢性炎症治疗。然而,NSAIDs的长期使用往往伴随着明显的副作用。NSAIDs药物的作用机理主要是对环氧合酶(COXs)的抑制,该酶的主要效果是催化花生四烯酸(AA)和前列腺素(PGs)的加成。有文献报道,许多吡唑衍生物具有类似NSAIDs的临床疗效。其中,最为最著名的含有吡唑环核心结构的COX-2抑制剂,塞来昔布(celecoxib)是一个安全的抗炎症药物和止痛剂。另外,噻唑啉酮是一类重要的杂环类化合物,基于该杂环结构特殊的化学特性和药理学特性,合成中噻唑啉酮结构的引入在药物化学研究中具有重要的意义。另外有文献报道,环氧合酶抑制剂中引入噻唑啉酮结构有利于加强对COX-2蛋白的选择性。本文中,我们合成了一系列的吡唑基噻唑啉酮衍生物,并对环氧合酶抑制活性进行了测定,结果显示其可以作为潜在的COX-2抑制剂。在这些化合物中,2-(3-(3,4-dimethylphenyl)-5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)thiazol-4(5H)-one,即化合物5a具有最强的COX-2抑制能力,IC50达到0.5μM,但是对COX-1表现出较差的抑制效果,IC50为42.4μM。此外,我们挑选了活性比较好的化合物测定了其体外毒性,选取活性最好的化合物5a与COX s蛋白做对接。综合结果显示化合物5a具有高效的抑制能力和较低的毒性,可以成为一个潜在的选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂。