【摘 要】
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大脑皮层的有序发育对哺乳动物高级功能的建立至关重要,该过程受到严格的基因表达调控。因此探索大脑皮层发育过程中的分子调控机制对认识大脑功能的建立以及发育异常疾病有重要意义。DICER是microRNAs（miRNAs）加工成熟所需的酶,对其开展研究有利于明确miRNAs在大脑皮层发育中的作用。本研究分别选用了 Emx1IRES-Cre,D6-Cre和hGFAP-Cre三种在背侧端脑中特异性表达的Cr
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大脑皮层的有序发育对哺乳动物高级功能的建立至关重要,该过程受到严格的基因表达调控。因此探索大脑皮层发育过程中的分子调控机制对认识大脑功能的建立以及发育异常疾病有重要意义。DICER是microRNAs（miRNAs）加工成熟所需的酶,对其开展研究有利于明确miRNAs在大脑皮层发育中的作用。本研究分别选用了 Emx1IRES-Cre,D6-Cre和hGFAP-Cre三种在背侧端脑中特异性表达的Cre小鼠对Dicer进行条件性敲除（分别简称为ED,DD,HD）。结果证实了 Dicer对大脑发育是必须的,三者均导致端脑变小,皮层变薄,海马形态异常。通过对皮层神经元标志物进行分析发现,Cux1+的浅层神经元与Sox5+深层神经元分布颠倒,部分神经元命运混乱（同时表达不同类型标志基因）或缺失（不表达不同类型标志基因）。由于三种Cre小鼠其Cre表达的起始时间和表达位置存在差异,三者介导的Dicer cKO出现了明显的表型差异。其一,ED小鼠皮层I层结构缺失,而DD,HD中未见明显影响;其二,在ED小鼠中神经祖细胞大量细胞凋亡,导致皮层发育后期（胚胎E14.5后）其各类神经元大量缺失,而DD和HD祖细胞未见明显影响;其三,在ED小鼠中神经元投射显著异常,DD中投射能力减弱,HD中改变最微弱;其四,在ED小鼠中由于祖细胞的缺失导致胶质细胞大量减少,而在DD和HD中Aldh111+星形胶质细胞增多。其五,在ED小鼠中海马结构不能形成,HD、DD小鼠中仅表现为CA1-CA3区Ctip2+颗粒细胞大量减少,以及GFAP+星形胶质样神经祖细胞减少。综上,本课题对三种不同Cre介导的Dicer cKO出现的表型差异以及原因进行了探索和总结,发现了 Cre重组酶的表达的时空特异性将影响表型判读。此外miRNAs在神经系统中具有独立于影响祖细胞之外的细胞命运调控机制,影响神经元以及胶质的层次形成。
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