【摘 要】
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碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP）分离率逐年增加,治疗药物有限,我国CRKP碳青霉烯耐药的主要机制为产KPC-2。阿维巴坦为新型的β-内酰胺酶抑制剂,对A类酶、C类酶及部分D类酶有抑制作用,故头孢他啶/阿维巴坦为治疗我国CRKP感染非常重要的药物,然而头孢他啶/阿维巴坦在临床使用过程中已出现耐药菌株。为此明确我
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碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP）分离率逐年增加,治疗药物有限,我国CRKP碳青霉烯耐药的主要机制为产KPC-2。阿维巴坦为新型的β-内酰胺酶抑制剂,对A类酶、C类酶及部分D类酶有抑制作用,故头孢他啶/阿维巴坦为治疗我国CRKP感染非常重要的药物,然而头孢他啶/阿维巴坦在临床使用过程中已出现耐药菌株。为此明确我国CRKP头孢他啶/阿维巴坦的耐药现状、阐明其耐药及耐药进化机制对头孢他啶/阿维巴坦临床合理应用及耐药防控具有重要意义。第一部分选取2017年3月1日至2017年7月31日在浙江省36家合作单位连续收集的CRKP非重复菌株共872株,通过药敏测定、PCR、全基因组测序、生物信息学分析、表达量及拷贝数测定等,明确了CRKP头孢他啶/阿维巴坦的耐药率及耐药机制。结果显示,在872株CRKP菌株中,头孢他啶/阿维巴坦的耐药率为3.7%。在耐药菌株中,53.1%（17/32）为产金属酶的肺炎克雷伯菌（MBL-KP）,40.6%（13/32）为产KPC的肺炎克雷伯菌（KPC-KP）,6.3%（2/32）共产MBL和KPC。19株产金属酶的CRKP表现出头孢他啶/阿维巴坦高水平耐药（MIC＞128mg/L）。在13株KPC-KP中,1株细菌（KP13008）产KPC-33（KPC-2 D179Y）,KPC-33对头孢他啶亲和力增强及阿维巴坦对其抑制能力减弱为该菌对头孢他啶/阿维巴坦高水平耐药的原因。在12株野生型的KPC-KP中,bla KPC-2的相对拷贝数与表达量分别为头孢他啶/阿维巴坦敏感组的2.5倍和2.7倍（p＜0.05）,并且12株菌株都存在Ompk35膜孔蛋白功能缺失,提示bla KPC-2高表达联合膜孔蛋白缺失在头孢他啶/阿维巴坦耐药中有重要作用。第二部分主要研究了头孢他啶暴露下头孢他啶/阿维巴坦耐药菌株的进化。通过PCR、克隆转化试验、全基因组测序及分析对头孢他啶/阿维巴坦耐药株及敏感株进行了比较,同时通过生长曲线、竞争实验、体外进化实验等明确了头孢他啶暴露下头孢他啶/阿维巴坦耐药菌株的筛选过程。KP13008与KP13029分离自同一患者,KP13008对头孢他啶/阿维巴坦耐药,而KP13029为敏感株,两者高度同源,故以KP13029作为体外进化的目标菌株。KP13008及KP13029均携带了bla KPC双拷贝的质粒,在KP13029中为bla KPC-2,而在KP13008中,一个拷贝为bla KPC-2,另一个为bla KPC-33,KPC-33介导了头孢他啶/阿维巴坦耐药。在KP13008分离前,患者存在16天头孢他啶暴露史,KP13008相较于KP13029对头孢他啶更为耐药（4096mg/L vs 1024mg/L）。在头孢他啶512mg/L条件下,KP13008及KP13029生长差异最为明显。在不含头孢他啶的培养基中,KP13008与KP13029竞争能力相似,而在头孢他啶512mg/L的培养基中,KP13008存在明显的竞争优势。KP13029在头孢他啶512mg/L培养基中连续传代6天后,出现了头孢他啶/阿维巴坦耐药菌株的富集;在不含头孢他啶的培养基中连续传代6天,并未出现耐药菌株的富集。结果提示反复暴露于头孢他啶中可筛选出头孢他啶/阿维巴坦耐药菌株。CRKP对头孢他啶/阿维巴坦仍具有较高敏感性。CRKP头孢他啶/阿维巴坦耐药的主要机制为产金属酶、bla KPC-2点突变和bla KPC高表达合并膜孔蛋白功能缺失。头孢他啶具有筛选和富集头孢他啶/阿维巴坦耐药菌株的可能,临床医生需慎重在KPC-KP定植患者中长时间使用头孢他啶。
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