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背景:宫颈癌是世界女性因癌症死亡的第四大的原因。高危型HPV的持续感染是宫颈癌发生的最主要的风险因素,除此之外,遗传因素也在个体宫颈癌易感性差异中发挥作用。研究发现,PI3K信号通路在宫颈癌中异常调控,PI3K信号通路的miRNA基因中的SNP可能会通过影响miRNA的表达及其与靶基因的相互作用而在信号通路异常调控中发挥作用,从而在疾病发生中发挥作用。因此,研究PI3K信号通路的miRNA基因中的SNP与宫颈癌发生风险的相关性及其机制,将有助于阐明宫颈癌的发病机制以及寻找到新的宫颈癌诊断和治疗分子靶标。方法:首先筛选出宫颈癌中异常表达的miRNA;通过TargetScan数据库预测这些miRNA的靶基因;通过DAVID数据库对miRNA靶基因进行富集,筛选出PI3K信号通路相关的miRNA基因;通过Ensemble等数据库筛选出miRNA基因相关的SNP（miR-219a的rs107822,let-7i 的 rs10877887,miR-149 的 rs2292832,miR-143 的rs353293,miR-499 的 rs3746444,miR-132 的 rs3803808,miR-10b 的 rs4078756,let-7a的rs629367,miR-26a的rs7372209）;随机选择宫颈癌患者431人,宫颈癌癌前病变患者273人,健康对照698人,采用MassARRAY核酸质谱分析技术对人群SNP位点进行基因分型;分析miRNA基因中的SNP等位基因和基因型与宫颈癌癌前病变及宫颈癌发生风险的相关性。基于前期课题组研究成果,筛选出与PI3K信号通路相关的miRNA基因miR-196a-3p,研究miR-196a-3p中的多态性位点rs1 1614913与宫颈癌发生风险相关的机制。通过qPCR和Steam-loop RT-qPCR分析miR-196a-3p及其靶基因在宫颈癌组织与正常组织中的表达水平;通过双荧光素酶报告基因检测系统研究miR-196a-3p（模拟物或携带rs11614913不同等位基因的模拟物）与靶基因的相互作用;通过构建携带rs11614913不同等位基因的miR-196a-3p的过表达载体,研究rs11614913对miR-196a-3p和靶基因表达的影响;通过CCK8实验检测过表达或敲除miR-196a-3p或靶基因的宫颈癌细胞的增殖能力;采用流式细胞实验检测过表达或敲除miR-196a-3p靶基因的宫颈癌细胞的凋亡能力。结果:miR-219基因中的SNP位点rs107822和miR-149基因中的SNP位点rs2292832的等位基因频率在宫颈癌组和对照组之间的差异有统计学意义（P=0.004和P=0.004）。其中rs107822位点等位基因C是宫颈癌的风险因素（OR=1.292,95%CI:1.088-1.536）;rs2292832位点的等位基因C是宫颈癌的保护性因素（OR=0.767,95%CI:0.639-0.921）。遗传模式分析的结果显示,rs107822 和 rs2292832位点的基因型在宫颈癌组和对照组间分布频率的差异具有统计学意义（P=4.5x10-3,P=0.004）,两个位点的最优遗传模式均为Log-addictive,在该模式下,rs107822位点的2CC-CT基因型可能是宫颈癌发生的风险因素（OR=1.28,95%CI:1.08-1.51）;rs2292832位点的2CC-CT基因型可能是宫颈癌发生的保护性因素（OR=0.76,95%CI:0.64-0.92）。miR-196a-3p在宫颈癌组织中的表达水平显著高于正常组织;miR-196a-3p可以显著促进宫颈癌细胞的增殖能力;miR-196a-3p在宫颈癌细胞通过靶向PI3K信号通路中的CASP9发挥作用;CASP9可以抑制宫颈癌细胞的增殖能力,增强宫颈癌细胞的凋亡能力;在宫颈癌细胞中,rs11614913位点的等位基因C与等位基因T相比与更高的miR-196a-3p表达水平相关,而与更低的CASP9表达水平相关;rs11614913位点的等位基因C与等位基因T相比更有利于miR-196a-3p对CASP9的负调控。结论:miR-219基因中的SNP位点rs107822和miR-149基因中的SNP位点rs2292832与宫颈癌易感性相关。miR-196a-3p通过靶向CASP9在宫颈癌中发挥癌基因的作用,该miRNA基因中的SNP位点rs1 1614913可以通过影响miR-196a-3p的表达及miR-196a-3p与靶基因CASP9的相互作用而在宫颈癌发生过程中发挥作用。