PTCSC3靶向PGK1调控糖酵解代谢抑制甲状腺乳头状癌发生发展的机制研究

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背景:甲状腺癌是一种常见的内分泌恶性肿瘤,其发病率在世界范围内迅猛增长。甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer,PTC)是最常见的类型,约占甲状腺癌的80%-90%。一般来说,PTC是相对惰性的一种恶性肿瘤,预后较好。但仍有部分PTC相较于其他PTC来说更具有恶性的生物学行为。当前PTC的确切发病机制尚不明确,有待深入的探究。长链非编码RNA(Long non-coding RNA,LncRNA)是一类长度超过200个核苷酸的非编码RNA,在多种病理生理进程中具有重要作用。大量研究表明LncRNA在肿瘤中的异常表达影响肿瘤的发生发展。甲状腺乳头状癌易感候选基因3(papillary thyroid carcinoma susceptibility candidate 3,PTCSC3)是一种甲状腺组织特异性的,位于PTC易感基因附近的LncRNA,但在PTC中具体机制仍不明确。即便在氧气充足的状态,多种肿瘤细胞也呈现增强的糖酵解代谢,这种代谢改变赋予其代谢优势促进肿瘤的进展,从代谢角度对肿瘤机制的研究,有望寻求肿瘤诊断治疗的新策略。方法:(1)收集PTC患者肿瘤及相应癌旁正常甲状腺组织,通过q PCR技术检测PTCCSC3的表达水平,并结合TCGA数据库资料分析PTCSC3的表达水平与PTC临床病理特征相关性。(2)通过慢病毒转染构建PTCSC3过表达PTC细胞系,分别在体内外验证其对PTC增殖能力的影响。通过ECAR、糖摄取、乳酸产量、ATP产量验证PTCSC3对PTC糖酵解代谢的影响,并通过2-DG、寡霉素处理,探究PTCSC3通过糖酵解代谢影响PTC增殖。(3)通过RNA pull-down、WB、RIP探究PTCSC3在PTC中作用靶点,利用q PCR、WB、免疫共沉淀技术明确PTCSC3在PTC中的分子机制。通过rescue功能试验确认PTCSC3靶基因在其发挥生物学功能中的角色。结果:(1)PTCSC3在PTC肿瘤组织相较于癌旁组织呈相对低表达,PTC患者的PTCSC3相对表达水平与肿瘤大小负相关。(2)PTCSC3可在体内和体外抑制PTC细胞增殖能力;PTCSC3可抑制PTC细胞糖酵解代谢;抑制糖酵解代谢可显著削弱PTCSC3对PTC细胞增殖抑制。(3)PTCSC3可与PGK1特异性结合;PTCSC3与PGK1结合促进PGK1泛素-蛋白酶体介导的降解;PGK1可促进PTC细胞的增殖能力和糖酵解代谢;恢复PGK1的表达可部分逆转PTCSC3对PTC细胞的增殖能力和糖酵解代谢的抑制。结论:PTCSC3在PTC肿瘤组织中显著低表达,其表达水平与PTC患者肿瘤大小负相关。PTCSC3通过抑制糖酵解代谢影响PTC增殖能力,PTCSC3通过与PGK1特异性相结合促进其泛素介导的降解发挥其在PTC中的抑癌作用。图13幅表2个参考文献285篇
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