通过调节过氧化物酶体增殖活化受体α,贝特类药物被广泛应用于血脂异常的治疗。作为一类药物,贝特类药物的活性形式都有一个羧基,便于被Ⅰ相和Ⅱ相酶所代谢。然而,在对药物进行体外代谢研究的过程中,二相代谢的贡献常常被忽略,所以用体外的筛选体系同时检测Ⅰ相和Ⅱ相酶的代谢去推测体内的清除情况的研究还不是很成熟,仍然具有挑战性。本课题研究了经常使用的几个贝特类药物(吉非罗奇、氯贝特、菲诺贝特、本扎贝特)在大鼠和人的肝微粒体中的代谢稳定性。三个不同的反应体系通过单独或者同时添加代谢酶的辅助因子NADPH和UDPGA来启动细胞色素P450酶和UGT酶介导的生物转化。利用底物消除法,测定了该类药物在大鼠肝微粒体中的表观酶动力学参数:米氏常数Km、最大反应速率Vmax和固有清除率CLint。贝特类药物中的Gem,在一相氧化代谢反应体系里的表观Km、Vmax以及CLint分别为11±4μM、1861±967 nmol/min/mg、172±22μl/min/mg。Gem葡萄糖醛酸结合反应的表观Km值和一相反应中的Km值相当(11±1μM)。但是二相代谢反应体系中的Vmax(6993±1183 nmol/min/mg)和算得的CLint(643±26μl/min/mg)值要比一相反应体系中的高5倍左右,说明在Gem的代谢过程中,二相代谢途径比一相代谢途径更为重要。在一相和二相联合代谢反应体系中,Km值(8±3μM)在三个体系中是最小的,Vmax值(6100±3041 nmol/min/mg)与二相代谢反应体系中的Vmax值差不多,然而CLint值(798±103μl/min/mg)是三个体系中最大的。通过同样的方法,求得贝特类药物中的另一个药物CPIB在一相代谢、二相代谢、一相和两相联合代谢三个反应体系中的Km的值分别是0.04±0.004μM、2±1μM、2±1μM。Vmax在三个反应体系中的值分别为2.3±0.3nmol/min/mg、163±113 nmol/min/mg、64±49 nmol/min/mg。相对应的CLint值分别是43±11μl/min/mg、88±12μl/min/mg、119±15μl/min/mg。其他研究的贝特类药物的固有清除率非常低。在NADPH和UDPGA启动的一相反应和二相反应在吉非罗奇代谢清除过程中的贡献研究中,我们发现P450介导的途径占P450与UGT联合介导的途径的22%,UGT介导的途径占81%。同样的,在氯贝特酸的代谢中,P450和UGT介导的途径分别占P450与UGT联合介导的途径的36%和74%。这些数据说明,单独监测NADPH或者UDPGA依赖的通路都可能会导致一定的偏差,不能代表体内的实际的生物转化情况,因为它们是相互竞争的通路。我们还发现,尽管清除速率存在种属差异,但不管在大鼠肝微粒体还是在人肝微粒体中Ⅱ相通路都是贝特类药物的主要代谢通路。