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紫杉醇(PTX)的难溶问题限制了其在临床上的应用。为了提高PTX的水溶性，解决目前临床注射制剂Taxol(R)存在的严重毒副作用问题，科研人员转向新型制剂的研究，包括制成脂质体、聚合物胶束和聚合物纳米球等。其中，可生物降解聚合物纳米球备受关注。本论文针对制备载PTX纳米球过程中存在的药物溶出慢、载药率低、批次间重复性差、生物利用率低及靶向能力差等问题，选择亲水性材料壳聚糖作为载体材料，设计出新型口服和注射用纳米制剂，用于肿瘤的靶向治疗。论文的主要研究内容如下:
1.PTX的装载及其口服纳米制剂的开发。亲水性壳聚糖纳米球无法实现对难溶性药物PTX的直接装载，为了解决这一问题，本论文首先选用O/W/O型复乳液法，通过优化制备条件，并结合程序升温固化技术实现了对PTX纳米晶的原位装载，极大提高了纳米球对紫杉醇的载药率(＞35％)。利用本实验室开发的快速膜乳化技术控制了纳米球粒径的均一性(PDI＜0.1)，实现了批次间的可重复性。在此基础上，进一步在材料基质中复配其阳离子衍生物季铵化壳聚糖，制备出了具有丰富正电荷(+21.02mV)的多孔载药纳米球(HNP∶PTX)，其多孔结构(13.98nm)加快了药物的释放，纳米球表面的正电荷促进了小肠吸收和肿瘤细胞的摄取。HNP∶PTX经口服吸收后可通过肿瘤的EPR效应将药物递送至肿瘤部位。基于以上优势，所构建的口服制剂展现出较临床制剂Taxol(R)有更好的抑瘤效果和更低的毒副作用。
2.口服PTX/siRNA复合纳米给药系统的构建。在实现对化疗药物PTX成功装载的基础上，我们利用季铵化壳聚糖纳米球特有的多孔结构及丰富的正电荷，进一步装载了siRNA（用于抑制端粒酶反转录酶基因表达）（HNP∶siRNA/PTX）。结果显示，外层包裹的季铵化壳聚糖维持了其原有的正电性(+32.16mV)，提高了药物的口服生物利用度，而且避免了siRNA在体液/血液和胞内溶酶体的降解。相比于单独的HNP∶PTX，HNP∶siRNA/PTX给药组展示出更显著的抑瘤效果。特别地，HNP∶siRNA/PTX不仅能将两种药物同时递送至同一肿瘤细胞，集中了两种药物的“火力”，而且还提高了肿瘤部位的药物浓度，因此展现出较传统鸡尾酒混合疗法(HNP∶siRNA+HNP∶PTX)更显著的协同抑瘤效果。
3.注射用PTX长循环靶向制剂的开发。首先通过在壳聚糖分子中-OH位引入羧基制得O-羧化壳聚糖(CMC)，保护了分子中原有的-NH2。以O-羧化壳聚糖为基质制备出了表面富有羧基的多孔载药纳米球(CNP)，继而通过具有异端双官能团的PEG链将肿瘤靶向配体RGD肽偶联至PEG链末端，成功制得了装载PTX的纳米球(RGD-PEG-CNP∶PTX)。与未修饰的CNP相比，PEG化纳米球不仅能够提高其体液稳定性，而且能够显著延长其在血液中的循环周期(t1/2(CNP)=8h，t1/2(PEG-CNP)=30h)。RGD肽的嫁接进一步提高了载药纳米球与肿瘤细胞的亲和力，使肿瘤细胞对载药纳米球的摄取量增加一倍，实现了主动靶向的目的。基于以上优势，该靶向制剂的抑瘤效果远优于临床制剂Taxol(R)。