【摘 要】
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研究背景:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是最常见的痴呆类型之一,其主要临床表现是记忆和认知功能进行性损害,目前尚无有效的治疗方法、具体的发病机制亦未明确。随着表观转录组学深入研究,N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine,m6A）是最早被发现、目前最常见和含量最丰富的信使RNA（messenger RNA,mRNA）甲基化修饰,广泛分布于中枢神经系统中。在
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研究背景:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是最常见的痴呆类型之一,其主要临床表现是记忆和认知功能进行性损害,目前尚无有效的治疗方法、具体的发病机制亦未明确。随着表观转录组学深入研究,N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine,m6A）是最早被发现、目前最常见和含量最丰富的信使RNA（messenger RNA,mRNA）甲基化修饰,广泛分布于中枢神经系统中。在甲基转移酶类似物3/14（Methyltransferase-like 3/14,METTL3/14）、肾母细胞瘤 1 关联蛋白（Wilms tumor 1-associating protein,WTAP）等甲基转移酶以及脂肪与肥胖相关基因蛋白（Fat mass and obesity-associated,FTO）、AlkB同源蛋白5（Alk B homologue 5,ALKBH5）等去甲基化酶的介导下,m6A甲基化修饰参与调控神经系统的生长发育和相关功能,当m6A甲基化水平异常时亦可引起神经退行性疾病的发生发展,如AD等。目前国内外有关mRNA m6A甲基化参与AD发病机制的研究多涉及不同AD小鼠模型、细胞模型,以及尸检AD患者大脑组织等,而且研究结果之间差异较大,尚未见有关mRNA m6A甲基化在AD患者血液中变化情况的相关研究报道。研究目的:本课题首次从血液层面进行探究mRNA m6A甲基化与AD患者的关系,明确m6A甲基化水平及相关的甲基转移酶和去甲基化酶在AD患者血液中的变化情况,旨在寻求更好的辅助AD诊断筛查的生物学标志物。研究方法:选取2020年1月至2021年6月在济宁医学院附属医院神经内科门诊及住院就诊的40例AD患者作为患者组、另选40例健康志愿者作为对照组,采集研究对象血样提取血浆和外周血单个核细胞（Peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）分别进行ELISA、Western blot、qPCR以及m6A甲基化水平定量等实验对甲基转移酶和去甲基化酶以及m6A甲基化水平进行检测,所得数据采用SPSS 23.0统计软件进行t检验。研究结果:（1）ELISA结果发现,相较于健康对照组人群,AD组人群的甲基转移酶METTL3、METTL14、WTAP和去甲基化酶FTO、ALKBH5等五项酶指标的蛋白水平在血浆中均有不同程度的下降。（2）Western blot结果发现,相较于健康对照组人群,AD组人群的甲基转移酶METTL3、METTL14、WTAP和去甲基化酶FTO、ALKBH5等五项酶指标的蛋白水平在PBMCs中均有不同程度的下降。（3）qPCR结果发现,相较于健康对照组人群,AD组人群的甲基转移酶METTL3、METTL14、WTAP和去甲基化酶FTO、ALKBH5等五项酶指标的mRNA表达在PBMCs中均有不同程度的减少。（4）m6A甲基化水平定量检测结果发现,相较于健康对照组人群,AD组人群PBMCs的mRNA中m6A甲基化水平明显降低。研究结论:（1）甲基转移酶METTL3、METTL14、WTAP和去甲基化酶FTO、ALKBH5等五项酶指标及m6A甲基化修饰水平等在人体血浆和PBMCs中含量较低。（2）AD 患者的 METTL3、METTL14、WTAP、FTO、ALKBH5 的 mRNA 表达和蛋白水平以及m6A甲基化水平分别在血浆和PBMCs中有不同程度的下调。（3）结合其他研究成果,进一步验证了 mRNA m6A甲基化修饰在METTL3、METTL14、WTAP等甲基转移酶和FTO、ALKBH5等去甲基化酶的介导下,与AD的发生发展存在着一定的联系。
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