【摘 要】
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甾体是最重要的生物活性天然产物,很多生物受体的内源性配体均为甾体化合物,说明甾体骨架可以跟众多的生物受体发生相互作用.因此,在甾体骨架中引入特定的药效基团,可对其生物活性产生显著影响,是发现新的甾体类药物的有效策略.孕烯醇酮是最丰富的神经类固醇之一,是大脑中发现的众多神经类固醇的前体,可以调节大脑髓鞘形成,神经炎症神经传递和神经可塑性等,暗示其在认知,衰老和成瘾方面的重要性.为获得具有潜在抗神经炎
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甾体是最重要的生物活性天然产物,很多生物受体的内源性配体均为甾体化合物,说明甾体骨架可以跟众多的生物受体发生相互作用.因此,在甾体骨架中引入特定的药效基团,可对其生物活性产生显著影响,是发现新的甾体类药物的有效策略.孕烯醇酮是最丰富的神经类固醇之一,是大脑中发现的众多神经类固醇的前体,可以调节大脑髓鞘形成,神经炎症神经传递和神经可塑性等,暗示其在认知,衰老和成瘾方面的重要性.为获得具有潜在抗神经炎症的甾体化合物,本论文合成了孕烯醇酮衍生物,并对它们的抗神经炎活性进行了研究.论文共分三章:第一章:综述了一些天然甾体和甾体衍生物的合成及其活性研究进展.第二章:研究了孕烯醇酮衍生物的合成.以孕烯醇酮为原料,经乙二缩酮保护羰基,再通过还原断裂得到含羟乙氧基侧链的孕烯醇酮衍生物3,接着对3的侧链上的羟基进行甲苯磺酰化,然后与硫代乙酸钾发生亲核取代得到化合物5,5用甲醇钠脱去乙酰基后再与卤代烃反应得到硫醚类化合物6,进一步将硫醚键氧化成砜类化合物7或亚砜类化合物8;对部分化合物的B环的双键进行硼氢化氧化后得到化合物9;另外化合物3用琼斯试剂氧化得到化合物10.共合成了21个新的孕烯醇酮衍衍生物,并用~1H NMR,13C NMR,HRMS对其进行结构表征和确认.第三章:研究了所合成得到的21个新孕烯醇酮衍生物的抗神经炎活性.以鼠源小胶质细胞（BV-2）为细胞模型,先采用MTT法检测了化合物对BV-2的细胞毒性,接着用Griess法检测化合物对LPS诱导BV-2细胞产生NO的抑制作用.化合物7e,8e,10表现出较好的抑制NO释放量的能力.结合化合物与LPS共同作用下的相对细胞存活率和细胞成像研究结果,筛选出化合物7e和10进行进一步的抗神经炎机制研究.将7e进行Elisa实验和对细胞形态学观察,结果表明化合物7e可抑制小胶质细胞极化成促炎的M1型,并促进其向M2型来发挥抗神经炎效果,其具体机制还有待深入研究.化合物10的Elisa,实时荧光PCR和蛋白免疫印迹实验结果表明,10可能抑制小胶质活化成促炎的M1型,抑制i NOS,COX-2,IL-6和TNF-α等炎症因子的产生,并能明显抑制TLR4/NF-κB信号通路及MAPK信号通路而发挥其抗神经炎效果.
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