背景全世界范围内,肺癌总体发病率及病死率位居各类癌症之首。其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占所有肺癌病例的85%以上。2015年《中国原发性肺癌诊疗规范》指出：对于非小细胞肺癌应当采取多学科综合治疗与个体化治疗相结合的原则,即：根据患者的机体状况、肺癌的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展趋向采用多学科综合治疗的模式,有计划、合理地运用手术、化疗、放射治疗和分子靶向治疗等手段,以期最大程度地延长患者的生存时间、提高其生存率、控制病变进展并改善患者的生活质量。肺癌手术可分为完全性切除、不完全性切除和不确定性切除。其中完全性切除手术(或称为根治性手术)的适应证是Ⅰ、Ⅱ期和部分ⅢA期(T3N1-2M0；T1-2N2M0； T4N0-1Mo)非小细胞肺癌。NSCLC完全性切除术后的辅助化疗在一定程度上提高了患者的5年生存率。对于术后辅助化疗,ⅠA期NSCLC患者予以术后定期随访观察；Ⅱ～ⅢA期完全切除手术后的非小细胞肺癌采用辅助化疗是标准方案。推荐使用以铂类为基础的双药联合应用方案和第三代抗肿瘤药物。2011版NCCN指出术后的高危因素包括低分化、神经内分泌瘤、肿瘤大于4cm、侵犯脉管、楔形切除以及脏层胸膜受累等。有以上高危特征的患者推荐性辅助化疗。近年来,针对NSCLC的化疗新药的疗效已经渐近一个平台,无法满足目前NSCLC的治疗需要。肿瘤分子靶向治疗成为了全球研究的热点之一。其主要是根据肿瘤发展的生物学特征,利用肿瘤细胞和正常细胞生物学上的差异,即肿瘤细胞特异性靶点。靶向治疗主要应用单克隆抗体、基因、反义寡核苷酸、多肽等特异性地作用于肺癌细胞生长因子受体、信号传导通路中的特定分子位点、受体,以及肺癌细胞增殖、分裂、侵袭和转移相关分子靶点,特异性针对肿瘤细胞,对正常细胞作用较小,在杀死肿瘤细胞的同时,极大降低宿主毒性反应。根据分子靶点不同,可以分为血管靶向、生长因子靶向、信号传导通路相关分子靶向、侵袭、转移相关分子靶向等几大类。目前对以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)为切入点的分子靶向药物的研究最为深入。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)与70%以上的恶性肿瘤有关,在非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃肠道肿瘤中均有EGFR过度表达,非小细胞肺癌尤为明显。EGFR与配体,如EGF/TGF a等结合后激活,随即导致细胞内区自动磷酸化、细胞内酪氨酸激酶活化,使得引起其下游信号分子活化。针对以上作用机制,表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)药物也随之问世。EGFR-TKI主要通过竞争性地抑制ATP与EGFR胞内区结合,靶向性抑制酪氨酸激酶活化,从而阻断信号传导通路,阻断细胞周期、促进肿瘤细胞凋亡、阻止肿瘤生长及转移,达到抗肿瘤的治疗目的。目前研究发现有60%-85%的NSCLC有EGFR过度表达,考虑多于肿瘤细胞内肿瘤进展相关信号传导通路活化：细胞增值分裂速度加快；肿瘤细胞永生化及侵袭转移能力加强；肿瘤细胞血管生成被激活；肿瘤细胞对化疗、放疗耐受等原因。目前已有四类突变状态被认为可增加TKI药物的敏感性,分别是19外显子缺失(19del)、21外显子突变(L858R)、21外显子点突变(L861Q)、18外显子点突变(G719A/C)；另有三类突变状态被证实与TKI耐药相关,分别是19外显子点突变(D761Y)、20外显子点突变(T790M)、20外显子插入。IPASS、FIRST SIGNAL、 NEJ002、 WJTOG3405等几项随机对照研究证实了一线EGFR-TKI治疗晚期NSCLC的客观缓解率级无进展生存期明显优于含铂二联的治疗,目前对于EGFR突变型晚期NSCLC治疗,EGFR-TKIs单药一线的治疗地位已得到确立,并有研究者开始探究在晚期NSCLC患者中化疗与EGFR-TKIs的不同组合模式的应用。EGFR-TKIs可否引入NSCLC完全性切除术后的辅助治疗?本研究对分子靶向药物在术后辅助治疗中的应用价值进行分析和探讨,期望找到一种新的治疗手段,以进一步提高完全性切除术后NSCLC患者的生存获益。目的本研究重点为在对分期为高危ⅠB期～ⅢA期NSCLC根治性切除术后辅助治疗的EGFR突变患者中,将埃克替尼联合化疗间插治疗与单纯化疗进行对比,探讨其疗效级安全性。方法患者入院后通过下列任一种检查手段进行影像学评估和cTMN分期：(1)全身PET-CT检查；(2)胸部增强CT+头颅增强MRI+腹部超声+全身骨扫描；必要时需行纤维支气管镜检查。术前进行充分评估,对可行完全性切除的患者进行完善的术前准备。手术方式均采用全胸腔镜下单向式解剖性肺叶切除、系统性肺门及纵隔淋巴结清扫术。对术中切除的肿瘤标本进行组织病理学检查确定肿瘤的分化程度和组织亚型,并获得精确的pTNM分期；同时将获取的肿瘤标本通过行EGFR基因检测获得明确的分子病理分型。本研究的纳入标准包括：(1)已接受全胸腔镜下解剖性肺叶切除、系统性肺门和纵隔淋巴结清扫术的NSCLC患者,术中完全切除病灶,术后病理分期为高危ⅠB期～Ⅲ期：(2)EGFR突变检测发现一种或多种敏感突变；(3)年龄≥18岁：(4)PS评分为0或1分；(5)血液学指标、肝肾功能需在正常范围内；(6)入组前未接受过化疗或放疗等任何抗肿瘤术前辅助治疗；(7)入组前或入组时未罹患其他类型恶性肿瘤：(8)知情并同意术后辅助治疗。排除标准包括：(1)检出下列任一类EGFR耐药突变,即19外显子点突变(19 D761Y)、20外显子点突变(20 T790M)、20外显子插入；(2)罹患其他疾病且病情尚未稳定；(3)妊娠期或哺乳期妇女；(4)术前检查提示考虑恶性肿瘤多发转移。入组患者依据纳入标准选取病例作为间插组,以既往符合入组标准的病例作为化疗组,进行历史对照研究。化疗组从术后第四周起给予紫杉醇(150 mg/m2,第1天)+铂类(顺铂75mg/m2或卡铂300mg/m2,第1天),以21天为一个周期,化疗共四个周期后定期复查。间插治疗组接受相同方案的化疗,联合服用埃克替尼(125mg/次,3次/日,第8-21天；化疗联合埃克替尼),出现病情复发、转移以及产生不可耐受的毒副反应时则停药。患者在术后任何时期发现病情复发或进展时,需要进行必要的检查并重新评估病情,从而决定进展后的治疗方案。治疗效果通过下列任一种检查手段进行评估：(1)全身PET-CT检查;(2)胸部增强CT+头颅增强MRI+腹部超声+全身骨扫描；第四次化疗开始前行全身检查,四次化疗结束后每半年检查一次。研究过程中对患者进行随访,若患者接受的术后辅助化疗不足四个周期和(或)口服埃克替尼不足四个疗程,将视为未按计划完成试验方案。初步随访时间为24个月或至患者死亡时终止。主要研究终点是无疾病生存期(DFS),次要研究终点包括化疗后毒性反应及EGFR-TKIs药物治疗后副作用等。结果2013年11月14日至2015年12月12日期间共纳入患者34例,随机分配至化疗组(18例)和间插治疗组(16例)。入组34例患者中男性19例(54.3%),女性15例(45.7%)：病理类型为腺癌32例(97.0%),鳞癌1例(3.0%);有吸烟史16例(45.7%),无吸烟史18例(54.3%)；肿瘤分化程度为高分化24例(14.7%),中低分化13例(29.4%)；淋巴结状态为No共19例(55.9%),N1共5例(14.7%),N2共13例(30.4%);pTNM分期为高危ⅠB期16例(47.1%),Ⅱ期6例(17.6%),ⅢA期18例(35.3%)；34例患者均检测发现EGFR敏感突变,其中16例(47.1%)检出19delete突变,18例(52.9%)检出21 L858R突变,未发现同时存在两种或以上敏感突变的患者。两组患者的年龄、性别、吸烟史、N分期、肿瘤分化程度、pTNM分期、EGFR突变位点等经比较均无显著差异。34例入组患者依从性良好,均按计划完成试验治疗方案。截至2015年12月30日,34例患者均无失访,其临床资料和随访数据均纳入统计分析。两组患者12个月时化疗组的DFS为88.9%,间插治疗组为100%(P=0.176)；18个月时DFS为83.3% vs 93.8%(P=0.334)；24个月时DFS为66.7% vs 81.3%(P=0.285)。在Cox比例风险模型多因素分析中,治疗分组、pTNM分期对于应变量的影响有统计学意义。治疗分组对应的HR为22.241,95%CI为1.093-452.698, P=0.044; pTNM分期对应的HR为23.238,95%CI为2.248-220.025,P=0.006。入组的34例患者均接受紫杉醇+铂类方案辅助化疗,两组患者的毒副反应多表现为0度和Ⅰ度胃肠反应以及骨髓抑制反应,少有发生Ⅱ度反应发生,未观察到Ⅲ度以上毒副反应。神经毒性反应、过敏反应、肝肾功能损害等其他不良反应均未发现。经统计学比较,两组患者的化疗毒副反应无显著差异。间插治疗组患者口服埃克替尼期间毒副作用发生率为25.0%,未出现因不可耐受的毒副作用导致的药物减量或中止用药。结论本研究结果提示埃克替尼间插治疗组较单纯化疗组在DFS上有延长的趋势,多因素分析中间插治疗较单纯化疗体现出优势,而且该治疗模式并未增加不可耐受的药物毒副作用。依据以上结果表明,间插治疗在EGFR突变型NSCLC术后辅助治疗中存在一定的应用前景。该治疗方法应用于EGFR-TKIs在EGFR突变型NSCLC术后辅助治疗中的安全性及疗效仍应该需进一步临床研究