HMGB1在母婴分离诱导小鼠抑郁障碍中的作用机制研究

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早期生活应激会改变个体大脑免疫功能,并对其后期生活中的行为能力产生重大影响。个体在早期生活中所经历的负面事件能够通过一些信号影响大脑中的免疫细胞,进而调控个体在生活后期中神经系统遭受应激时的响应水平,导致个体对抑郁和焦虑等精神疾病易感。母婴分离是一种常用的早期生活应激模型,研究表明经历反复母婴分离的啮齿类动物在青春期早期神经免疫系统会被激活,而在成年期会对抑郁障碍易感。但是母婴分离如何激活大脑免疫系统并诱导不利影响的分子机制目前还不是很清楚。近年来的研究发现损伤相关分子模式与应激诱导的神经炎症反应及抑郁障碍紧密相关,大脑中小胶质细胞能够通过损伤相关分子模式途径感受应激。HMGB1是一类损伤相关分子模式,在应激诱导的神经炎症及行为异常中具有重要作用。我们假设HMGB1介导母婴分离应激引起的子代青春期和成年期神经炎症及行为异常。在这项研究中,我们使用C57/BL6小鼠构建了母婴分离模型(P6-P21),使用HMGB1抑制剂甘草酸作为干预手段,通过行为学检测评估小鼠抑郁样行为,RT-q PCR检测中枢促炎症细胞因子表达,免疫荧光分析小胶质细胞形态,体外细胞培养分析HMGB1暴露对原代小胶质细胞形态及免疫应答能力的影响,探究HMGB1在母婴分离诱导的短期和长期不利影响的作用机制。结果表明,母婴分离应激引起青春期早期小鼠小胶质细胞活化,神经炎症及抑郁样行为,干预HMGB1能逆转母婴分离诱导的异常后果。此外,早期抑制HMGB1能缓解脂多糖注射引发的成年期母婴分离小鼠小胶质细胞活化、增强的神经炎症和显著的行为障碍。体外的实验进一步表明,原代小胶质细胞能被HMGB1直接激活,诱导免疫反应,HMGB1预激活小胶质细胞后增强脂多糖刺激的小胶质细胞炎症应答反应。我们对HMGB1在母婴分离诱导的不利影响中的作用进行了初步探索。即HMGB1通过激活小胶质细胞,调节神经炎症反应介导母婴分离应激引起的子代小鼠抑郁障碍。
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