研究背景胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤,死亡率居世界第三位,仅次于肺癌和肝癌。我国处于胃癌高发区,每年发病人数约40万,对家庭和社会造成恶劣影响。胃癌早期发现率低,多数患者确诊时已发生远处转移;即使行根治手术的患者,术后也易复发转移。晚期胃癌治疗方法有限,疗效欠佳,单纯化疗的患者中位生存期小于1年。全身化疗是晚期胃癌多学科综合治疗中的主要手段,化疗方案是以铂类、氟尿嘧啶类、紫杉类、蒽环类及伊立替康这五种药物为基础的两药或三药联合用药。但是目前临床上没有晚期胃癌的标准化疗方案,对不同化疗方案的疗效评价各有不同。因此,研究比较晚期胃癌一线治疗的不同化疗方案之间的疗效具有重要意义。本研究收集了山东大学齐鲁医院化疗科2008-2017年期间行一线化疗的晚期胃癌患者共340例,通过对比不同方案的近期疗效、远期疗效及其毒副作用,了解临床常用化疗方案的优劣,并探究影响晚期胃癌预后的因素,以期指导临床决策。研究目的1.比较一线化疗不同方案对晚期胃癌近期有效率(Objective Response Rate,0RR)和无进展生存期(Progression-Free Survival,PFS)的影响。2.比较一线化疗不同方案之间不良反应的差别。3.探究影响晚期胃癌预后的相关因素。研究方法本研究回顾性收集2008.1.1-2017.12.31期间在山东大学齐鲁医院化疗科行一线化疗的晚期胃癌患者,通过病例查阅系统及电话随访获得数据信息。收集的信息包括:姓名、性别、年龄、体表面积、EC0G评分、病灶大小、浸润深度、淋巴结转移数目、远处转移、病理类型及分期、手术治疗类型、是否辅助化疗、治疗线数、总周期数、化疗方案、化疗开始时间、化疗结束时间、疗效评价方式、疗效评价时间、0RR情况、PFS、骨髓抑制及胃肠道反应。入组标准:病理为胃腺癌、粘液腺癌或印戒细胞癌;诊为进展期胃癌、根治术后复发或姑息术后;在山东大学齐鲁医院化疗科至少完成两周期一线化疗,并定期复查。排除标准:一线化疗期间联合其他治疗;双原发癌者;未完成两周期化疗或失访者。应用SPSS 22.0软件进行数据统计分析,卡方检验比较两组之间分类变量的差别。Kaplan-Meier法及Log-rank检验计算生存率并绘制生存曲线。C0X比例风险回归模型进行预后相关因素分析。P<0.05有统计学差异。结果1.入组340例患者的临床资料共收集晚期胃癌一线化疗患者417例,按照排除标准,排除一线期间联合其他治疗者13例,双原发肿瘤者15例,未完成两周期化疗或失访者49例,最终纳入统计的患者340例。(1)基本资料:340例患者中男性68.8%,女性31.2%;中位年龄58岁;平均体表面积1.69m2;既往行胃癌根治术者37.4%,胃癌姑息术者15.9%,未手术者46.70%;病理分期均为Ⅳ期;病理类型:腺癌88.2%,粘液腺癌4.4%,印戒细胞癌7.4%;一线化疗的平均总周期数为5周期;一线化疗时肝转移者34.7%;一线化疗时腹腔或腹膜后淋巴结转移者62.6%;一线化疗时腹膜或网膜转移者22.6%。(2)化疗疗效:近期疗效:CR+PR+SD者32.3%,PD者56.2%,疗效未评价者11.5%。远期疗效:中位PFS为154天,中位PFS不足154天者73.5%。(3)不良反应:骨髓抑制0-4度分别为39.4%,29.4%,26.2%,4.7%,0.3%;胃肠道不良反应0-4度分别为40.6%,45%,11.2%,3.2%,0%。2.不同化疗方案的疗效研究及预后相关因素分析2.1含多西他赛(Docetaxel,以下简称“D”)组与不含多西他赛组(1)基线资料:含D组(182例)与不含D组(158例)在年龄分布上有显著差异(P<0.05),其余各项临床特征无显著差异(P>0.05)。(2)化疗疗效:含D组和不含D组的近期疗效无统计学差异(P>0.05)。中位PFS分别为151天和157天,无显著差异(P>0.05)。一线化疗时肝转移者,应用含D和不含D方案的中位PFS为142天和136天,无显著差异(P>0.05)。一线化疗时腹腔或腹膜后淋巴结转移者,应用含D和不含D方案的中位PFS为154天和142天,无显著差异(P>0.05)。(3)不良反应:两组方案的骨髓抑制程度有显著差异(P<0.05),在胃肠道不良反应方面无显著差异(P>0.05)。(4)预后相关因素分析:单因素分析:一线化疗总周期>5者的PFS显著长于一线化疗总周期数≤5的患者(HR=0.191,P<0.05)。多因素分析:年龄≤58岁、一线化疗总周期数≤5、病理类型为粘液腺癌或印戒细胞癌、一线化疗时肝转移、一线化疗时腹腔或腹膜后淋巴结转移是不良预后因素。2.2含奥沙利铂(Oxaliplatin,以下简称“0”)组与不含奥沙利铂组(1)基线资料:含0组(236例)与不含0组(104例)在一线化疗总周期数、既往手术治疗、一线化疗时腹腔或腹膜后淋巴结转移方面存在显著差异(P<0.05)。其余临床特征无显著差异(P>0.05)。(2)化疗疗效:含0组和不含0组的近期疗效存在显著差异(P<0.05)。两组中位PFS分别为173天和118天,有显著差异(P<0.05)。一线化疗时肝转移者,应用含0和不含0方案的中位PFS为156天和96天,存在显著差异(P<0.05)。一线化疗时腹腔或腹膜后淋巴结转移者,应用含0和不含0方案的中位PFS为167天和116天,有显著差异(P<0.05)。(3)不良反应:两组方案的骨髓抑制程度和胃肠道不良反应均无显著差异(P>0.05)。(4)预后相关因素分析:单因素分析:一线化疗总周期>5者的PFS显著长于一线化疗总周期数≤5的患者(HR=0.191,P<0.05),含0组患者的PFS显著长于不含0组患者(HR=0.651,P<0.05)。多因素分析:年龄≤58岁、一线化疗总周期数≤5、病理类型为粘液腺癌或印戒细胞癌、一线化疗时肝转移、一线化疗时腹腔或腹膜后淋巴结转移、不含0方案是不良预后因素。2.3两药方案组与三药方案组(1)基线资料:两药组(200例)与三药组(137例)在一线化疗总周期数、既往手术治疗、一线化疗时腹膜或网膜转移方面存在显著差异(P<0.05)。其余临床特征无显著差异(P>0.05)。(2)化疗疗效:两药组和三药组的近期疗效无显著差异(P>0.05)。两药组和三药组的中位PFS分别为139天和189天,无显著差异(P>0.05)。(3)不良反应:两组方案在骨髓抑制和胃肠道不良反应方面均无显著差异(P>0.05)。(4)预后相关因素分析:单因素分析:一线化疗总周期>5者的PFS显著长于一线化疗总周期数≤5的患者(HR=0.189,P<0.05)。多因素分析:一线化疗总周期数≤5、病理类型为粘液腺癌或印戒细胞癌、一线化疗时肝转移、一线化疗时腹腔或腹膜后淋巴结转移是不良预后因素。2.4含奥沙利铂组与含顺铂组(1)基线资料:含奥沙利铂组(236例)与含顺铂组(40例)在年龄、既往手术治疗及一线化疗时腹腔或腹膜后淋巴结转移方面存在显著差异(P<0.05)。其余临床特征无显著差异(P>0.05)。(2)化疗疗效:含奥沙利铂组与含顺铂组的近期疗效有显著差异(P<0.05)。两组方案的中位PFS分别为173天和116天,有显著差异(P<0.05)。(3)不良反应:两组方案在骨髓抑制方面无显著差异(P>0.05)。在胃肠道不良反应方面存在显著差异(P<0.05)。(4)预后相关因素分析:单因素分析:一线化疗总周期>5者的PFS显著长于一线化疗总周期数≤5的患者(HR=0.197,P<0.05),含奥沙利铂组患者的PFS显著长于含顺铂组患者(HR=0.649,P<0.05)。多因素分析:一线化疗总周期数≤5、既往手术为姑息术或未手术、病理类型为粘液腺癌或印戒细胞癌、一线化疗时肝转移、一线化疗时腹腔或腹膜后淋巴结转移是不良预后因素。2.5其他化疗方案疗效将临床较为常用的胃癌化疗方案分组对比疗效,中位PFS均无显著差异(P>0.05)。结论1.晚期胃癌一线化疗方案中,含奥沙利铂方案的近期疗效及远期疗效(PFS)均显著优于不含奥沙利铂方案,安全性相当。亚组分析显示,存在肝转移、腹腔或腹膜后淋巴结转移者,应用含奥沙利铂方案PFS显著延长。2.晚期胃癌一线化疗方案中,含奥沙利铂方案的近期疗效及远期疗效(PFS)均显著优于含顺铂方案,并且胃肠道不良反应明显减轻。3.含多西他赛的化疗方案其PFS优于不含多西他赛的方案,但无显著差异。4.在本研究所有患者中,年龄、一线化疗总周期数、病理类型、一线化疗时是否肝转移、一线化疗时是否腹腔或腹膜后淋巴结转移是PFS的独立预后因素。5.上述结论有待开展前瞻性随机对照研究进一步加以验证。