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癌症已成为全球性公共健康问题,严重威胁着人类的生命,因此寻求有效的治疗手段显得极为迫切。纳米药物能够有效改善抗癌药物水溶性、提高药物生物利用率以及靶向富集到肿瘤部位,从而被越来越多地用于癌症治疗。但临床试验结果显示纳米药物仍存在药物包载能力低、体内稳定性不足、內吞进入肿瘤细胞能力差、细胞内药物释放缓慢或不完全等问题,这极大地降低了其治疗效果。为此,本论文用聚多肽-阿魏酸/硫辛酸衍生物设计构建了多功能集成胶束,实现了抗肿瘤药物的高效包载和响应性释放。第一章中,首先简述了纳米药物在癌症治疗中的特点、应用现状和面临的挑战,然后总结为了应对这些挑战而开发的各种功能性纳米载体。第二章中,我们设计合成了多功能聚多肽集成胶束(c RGD-XIMM)用于抗癌药物阿霉素的高效包载和还原响应性释放。该集成胶束是通过聚乙二醇-聚(赖氨酸-阿魏酸)(PEG-PLL-FA)和c RGD修饰的聚乙二醇-聚(赖氨酸-硫辛酸)(c RGD-PEGPLL-LA)两种聚合物的共组装制备得到。FA含有苯环结构,能够通过π-π堆积作用促进DOX稳定高效地包载在c RGD-XIMM中;同时FA本身具有抗肿瘤活性,还能进一步减少DOX的心脏毒副作用。LA能实现c RGD-XIMM的可逆交联,这使得c RGD-XIMM在生理条件下保持稳定,阻止药物泄露;同时c RGD-XIMM在进入肿瘤细胞后,快速高效地释放出包载的DOX。研究结果显示:c RGD-XIMM具有较小的尺寸(约56 nm),较高的载药量(27.1 wt.%)和包封率(86.7%)。包载有DOX的c RGD-XIMM(c RGD-XIMM-DOX)在生理条件下具有较高的稳定性,72小时药物释放量低于25%;而在10 m M谷胱甘肽(GSH)还原条件下,72小时药物释放量超过93%,表现出良好的还原响应性。因此,该多功能集成胶束(c RGD-XIMM)制备方法简单、载药量高、生理条件下稳定、能在肿瘤的还原条件下响应性释放药物,有望成为一种新型纳米载体来实现化疗药物的高效还原响应性递送。第三章中,我们深入研究了c RGD-XIMM载药前后的生物相容性和体外抗肿瘤活性。细胞毒性和凋亡实验结果显示:空白胶束c RGD-XIMM在FA浓度为150μg/m L时对正常细胞L929无毒,但对肿瘤细胞B16F10和HCT-116有明显的抗增殖活性。c RGD-XIMM包载DOX后(c RGD-XIMM-DOX)能够有效的抑制αvβ3整合蛋白高表达的B16F10和HCT-116肿瘤细胞的生长,其半致死浓度(IC50)分别为6.1和7.9μg/m L。细胞流式实验和激光共聚焦显微镜观察显示:c RGD-XIMM-DOX能够通过αvβ3整合蛋白介导內吞进入肿瘤细胞,并在细胞内环境中快速释放药物。体内实验结果显示:c RGD-XIMM-DOX可在体内稳定循环,消除半衰期长达3.85小时,而且能够靶向富集到B16F10肿瘤部位。同时,c RGD-XIMM-DOX能显著提高DOX的最大耐受剂量(>100 mg DOX equiv./kg),还极大降低了DOX临床使用时经常导致的心脏毒副作用。该多功能集成纳米胶束制备简单、稳定性高、抗肿瘤细胞增殖能力强、安全性高,在肿瘤靶向化疗中的具有重要的应用前景。第四章,总结了本论文研究内容,展望了在多功能聚多肽集成纳米药物的制备和临床转化等方面可继续开展的工作。