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姜黄素(Curcumin)是从姜黄等根茎中分离出的二酮类活性物质之一,其药理作用广泛、毒副作用小。但姜黄素为BCS Ⅳ类药物,水中不溶,膜通透性差,而且稳定性也差,在肠道吸收过程及肝中存在严重的代谢转化,致使其口服几乎不吸收,限制了其临床应用。提高药物口服吸收的纳米给药系统主要有三类:基于聚合物类的口服纳米给药系统;基于脂质类的口服纳米给药系统;基于分子复合物类的口服纳米给药系统。本文以姜黄素为模型药物,设计并制备了基于聚合物类的纳米胶束给药系统和基于脂质类的自乳化给药系统,并与基于分子复合物类的市售姜黄素磷脂复合物进行体内药动学和药效学的对比研究,研究三种姜黄素口服纳米制剂提高姜黄素口服生物利用度的可行性,并对其口服纳米制剂的吸收机制进行进一步的探讨,以期阐明影响姜黄素口服吸收的关键因素,为设计姜黄素高效制剂提供理论和实验基础。本文设计合成了两种基于普鲁兰多糖的两亲性聚合物:普鲁兰-聚乳酸(PL)和普鲁兰-聚(乳酸-羟基乙酸)(PPLGA),首次利用微波辅助合成法合成PL,以分子的摩尔组成和收率为评价指标,对反应条件进行优化。采用优化的反应条件进一步合成PPLGA,并进行了结构确证和性质表征。结果表明采用微波辅助法成功合成得到具有不同性质和应用价值的两亲性聚合物,该方法耗时短、收率高,且该类两亲性聚合物在水中具有温敏性,用其制备的姜黄素聚合物胶束的体外释放显示出温度刺激响应释放的特性。本文以低临界溶解温度为40℃的PPLGA-1为两亲性材料,采用薄膜水化法制备了基于聚合物类的姜黄素自组装纳米粒(CUR-PPLGA-N),所制备的CUR-PPLGA-N的粒度及其分布为83.88±0.58nm,载药量和包封率分别为15.71%和78.53%,其可使姜黄素在水中的溶解度提高1.816×105倍。另以P53为油相、以Cremphor EL为乳化剂、Transcutol为助乳化剂制备了基于脂质类的姜黄素自乳化制剂(CUR-SEDDS),所制备CUR-SEDDS,姜黄素的浓度高达35mg/ml,水中自乳化后可形成粒度98.7±13nm的纳米乳滴。以姜黄素混悬剂为参比,研究了所制备的两种姜黄素纳米制剂与基于分子复合物类的市售姜黄素磷脂复合物Meriva的体内药动学及口服生物利用度的研究。结果表明以CUR-SU为参比,Meriva、CUR-PPLGA-N和CUR-SEDDS的口服相对生物利用分别为415.4%、1576.9%和3769.2%,Cmax分别为对应参比的18.333、58.333和70.000倍。表明该制剂显著提高了姜黄素的口服生物利用度。CUR-SEDDS的药动学结果表明姜黄素的消除半衰期是Meriva的2.87倍,表明基于脂质类的CUR-SEDDS作为姜黄素的口服传递给药系统,能够显著延长姜黄素在大鼠体内的循环作用时间。三种姜黄素口服纳米制剂均能提高姜黄素的口服生物利用度,其中基于脂质类的CUR-SEDDS优于基于聚合物的CUR-PPLGA-N优于基于分子复合物的 Meriva。以四氯化碳所致的小鼠急性肝损伤为模型,以联苯双酯为阳性对照,以血清中谷丙转氨酶和谷草转氨酶、肝脏中谷胱甘肽过氧化物酶及肝脏组织病变为评价指标,对CUR-SU、CUR-SEDDS高中低三个剂量、CUR-PPLGA-N和市售姜黄素磷脂复合物Meriva的预防肝损伤的能力和水平进行比较性研究。结果表明基于脂质类的CUR-SEDDS的效果优于基于聚合物类的CUR-PPLGA-N、基于分子复合物类的Meriva和阳性对照联苯双酯。分别采用外翻肠囊法和Caco-2细胞模型,对所设计制备的两种姜黄素纳米制剂提高姜黄素口服吸收机制进行考察,并对CUR-PPLGA-N和CUR-SEDDS在模拟胃液、模拟肠液、K-R液和血浆中的稳定性进行考察。结果表明巨胞饮对CUR-PPLGA-N和CUR-SEDDS的摄取有一定的贡献,小窝蛋白介导的内吞为两种姜黄素纳米制剂摄取的途径之一,网格蛋白介导的内吞也参与了两种姜黄素纳米制剂的摄取,两种姜黄素纳米制剂的摄取具有时间和能量依赖性。与姜黄素的DMSO溶液(CUR-D)相比,两种纳米制剂能够不同程度的提高姜黄素的摄取量,但其中CUR-PPLGA-N的姜黄素摄取量显著大于CUR-D和CUR-SEDDS。而外翻肠囊实验结果表明两种纳米制剂均能显著提高姜黄素的透过性,但CUR-SEDDS的透过性显著高于CUR-PPLGA-N。且CUR-SEDDS在K-R液、人工胃液、人工肠液和血浆中的稳定性均优于CUR-PPLGA-N,推测其为二者体内药动和药效差异的主要原因。综合以上研究结果表明在解决姜黄素溶解度的前提下,提高姜黄素在体液中的稳定性和膜透过性是提高姜黄素口服生物利用度可能的关键因素。