可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是体内NO-sGC-cGMP信号通道的一种关键信号传导酶，是迄今唯一发现的NO受体，被激活后即可催化GTP转化为cGMP，cGMP作为第二信使将信号传至下游的效应器，包括:离子门控通道、蛋白激酶和磷酸二酯酶等，从而引起一系列的生理反应，包括肠道蠕动、血管平滑肌舒张、血压下降、大脑发育、血小板聚集、细胞增殖与凋亡等[1]。生理条件下，NO由内皮一氧化氮合酶（eNOS）、神经元一氧化氮合酶(nNOS)、诱导性一氧化氮合成酶(iNOS)催化L-精氨酸分解产生。在动脉内层细胞，NO主要由eNOS催化合成并迅速扩散至深层血管平滑肌，刺激激活sGC。NO-sGC-cGMP信号通路受阻与较多疾病的病理生理过程相关，例如:心血管疾病、肝肾疾病、肺部疾病及勃起功能障碍等。其中肺动脉高压(PAH)是比较严重的一种，最终可导致心力衰竭甚至死亡。　　目前，临床上用于治疗PAH的药物主要有三类:内皮质素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、前列环素类似物。它们都是通过舒张血管来缓解病情的进展，并且效果不是很好，死亡率仍居高不下，更无报道能逆转肺动脉高压病情。近些年来，血管重构被视为是导致PAH的主要原因。因此，抗血管重构被认为是较有潜力的治疗方法，通过此方法可以逆转病情进展，从而达到治愈PAH的目的。基于此方法，历经多年，现已开发出多种治疗药物，这些药物主要通过以下三个途径发挥其治疗效果:舒张血管作用、抗重构作用、抗炎作用。其中的两类药物:sGC刺激剂和sGC激活剂由于其作用途径的独特性，备受医药界关注。sGC刺激剂可以不依赖于NO直接激活还原型sGC，并且与NO有协同作用;sGC激活剂则可以激活对NO无应答的氧化型sGC。　　Riociguat是由德国拜耳先灵制药公司开发的首个新一类sGC刺激剂，也是首个不依赖于NO激活sGC的口服有效抗PAH药物，并且与NO有协同作用。该药已于2013年10月顺利通过Ⅲ期临床获美国FDA批准上市，用于治疗PAH和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)，成为第一个用于多病因的抗肺高压药物。　　根据文献报道riociguat的结构与药效及药代动力学性质之间的关系，结合本课题组先前的工作，以riociguat为先导化合物，采用电子等排、构象模拟的传统与现代相结合的药物设计方法，设计了3类具有吡唑并吡啶基嘧啶母核结构的目标化合物，以期获得生物活性及药代动力学更好，副作用低的化合物。参考文献报道方法，经8～12步反应，合成了目标化合物28个，所有目标化合物结构均经ESI-MS和1H-NRM确认。在合成中，还对riociguat的关键中间体2-[1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)苯基二氮烯基]-4，6-嘧啶二胺的合成工艺进行了方法学研究，优化出较好的合成条件，收率高达93％。　　在人肺动脉平滑肌细胞上，通过测试受试药对细胞SerpinB2和GREM1基因的RNA上调水平的方法对合成的28个目标化合物进行了生物活性评价。在100nM浓度下，化合物F10、F21、F25、F26、F28对SerpinB2和GREM1均表现出明显优于对照药物L29的活性。　　初步总结了化合物的构效关系:当R1为取代的芳香基团时，不同的取代基对活性差别不大，以无取代的噻吩活性较高;R2为乙基取代时活性较好;R3为环戊基取代时活性增加;嘧啶环5位酰胺与其4位或6位的氨基成咪唑烷酮或咪唑五元环结构活性增加，且5位氨基为仲胺活性更好;R4为取代氨基，活性有所下降。