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研究目的:胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor-1,IGF-1)是12号染色体编码的单链多肽,主要在肝脏合成并受生长激素的调控。IGF-1具有促进细胞有丝分裂和抗细胞凋亡的作用,能刺激RNA、DNA的合成及细胞增殖,加速细胞从G1期向S期过度。血清IGF-1水平与结直肠癌(colorectal cancer,CRC)的发生与发展相关,糖尿病患者IGF-1水平有增高的趋势,高浓度的IGF-1是CRC的危险因素。本文目的:1、按年龄和性别分组,探讨糖尿病患者血清中循环IGF-1的水平与CRC发生的相关性。2、探讨循环IGF-1与CEA联合检测,作为临床CRC筛查潜在辅助方法的可行性。3、探讨IGF-1启动子区rs35767多态性与结直肠癌易感性的关系。4、运用孟德尔随机化研究设计,探讨IGF-1与结直肠癌发生和发展是否具有因果关系。研究内容和方法:1.选取2012-03-07至2015-11-28在天津市人民医院确诊的367例结直肠癌合并糖尿病(合并组)患者及367例结直肠癌患者作为病例组,选取334名年龄、性别构成比与病例组相似无糖尿病的健康查体者作为对照组,比较病例组和对照组IGF-1水平差异,采用受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve,ROC)分析结直肠癌患者IGF-1的临界值,并用多分类logistic回归分析各亚组结直肠癌的发生风险比(odds ratio,OR)。2.收集所有研究对象的临床病理资料,评价CEA和IGF-1单独检测和联合检测对于结直肠癌的诊断价值。采用受试者工作特征曲线,曲线下面积(area under curve,AUC)、灵敏度和特异度评价指标的诊断价值,并探讨在早期结直肠癌中的诊断价值。3.选取367例单纯结直肠癌患者和367例性别和年龄构成比相似的健康体检者作为对照组,分析不同基因型或等位基因与血清循环IGF-1水平及其与结直肠癌易感性、肿瘤位置、分期和分化之间的关联。4、不同基因型导致中间表型(即待研究的暴露因素)表达差异,用基因-疾病的因果联系模拟暴露因素对疾病的作用,推导出暴露因素对疾病的真实效应值,其能反映暴露因素和疾病间的真实联系。该效应值不会受到传统流行病学研究中混杂因素的影响。研究结果:1、总体上合并组和单纯CRC组循环IGF-1水平明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01);经logistic二元回归分析,单纯CRC患者与对照组比较,男性≤60岁时,IGF-1>183.5ng/mL患结直肠癌风险是IGF-1<183.5ng/mL者的5.522倍(95%CI=2.710~11.254,P<0.01)。合并组与对照组比较,男性≤60岁时,IGF-1>183.5 ng/mL患结直肠癌风险是IGF-1<183.5ng/mL者的5.893倍(95%CI=2.714~12.794,P<0.01)。2、在区分健康组和合并组时,CEA与循环IGF-1两者联合检测,在男性≤60岁、61-70岁、≥71岁时,其灵敏度和特异度分别为77.94%、79.42%;78.49%、65.85%;63.64%、78.48%。其曲线下面积分别为0.906、0.837、0.813。区分健康对照组和单纯CRC组时,CEA和循环IGF-1两者联合检测,在男性≤60岁、61-70岁、≥71岁时灵敏度和特异度分别为72.58%、82.35%;69.32%、65.85%;63.77%、70.89%,其曲线下面积分别为0.854、0.727、0.835。3、与携带CC基因型患者比较,携带CT基因型患结直肠癌的风险是未携带者的1.399倍(OR=1.399,95%CI=1.029~1.901 P=0.032)。在显性模型下,在CRC组中,TT+CT基因型频率明显高于对照组(OR=1.348 95%CI=1.007~1.806P=0.045)。4、通过对rs35767进行的孟德尔随机化分析,胰岛素样生长因子-1每增加一个单位,结直肠癌风险增加1.19%。携带一个rs35767风险等位基因,患结直肠癌风险增加10.3%。研究结论:1、高浓度IGF-1是结直肠癌的危险因素。IGF-1水平升高,患结直肠癌风险明显增加。结直肠癌合并糖尿病患者血清循环IGF-1水平高于单纯结直肠癌组和健康对照组,多分类Logistic回归分析显示糖尿病人群患CRC风险高于未患糖尿病者。在男性人群中,当IGF-1水平高于183.5ng/mL时,患结直肠癌风险明显提高。2、本研究显示循环IGF-1对于结直肠癌患者具有一定的辅助诊断价值。IGF-1与CEA联合检测可以提高筛查的灵敏度,为临床结直肠癌的筛查提供一种潜在的辅助方法。在男性≤60岁时,IGF-1联合CEA进行结直肠癌筛查,诊断价值更高。3、与IGF-1水平有关的rs35767遗传多态性,可能与结直肠癌易感性有关。在共显性模型下,携带CT基因型的人群,患癌风险增加。携带T等位基因,倾向低组织分化。4、本研究的结果表明,IGF-1水平高的患者CRC风险增加。与以前的观察性研究结论一致。IGF-1启动子区域中的常见遗传变异同时与血清IGF-1水平和CRC风险相关的结论进一步表明这种关联可能是因果关系。