FUS(fused in sarcoma)，也称TLS(translated in liposarcoma)，能结合DNA或者RNA，在多个进程中起作用，包括基因转录与调控，RNA剪切，RNA转运，翻译，microRNAs的加工以及基因组稳定性的维持。研究发现FUS是肌萎缩侧索硬化症的致病相关基因。肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是选择性侵犯上、下运动神经元的慢性进行性变性疾病，其病因及发病机制一直未能完全明确。FUS主要定位于细胞核，而其突变形式聚集于细胞质并形成包涵体。FUS的C末端为核定位序列(NLS)，而与ALS疾病相关的突变多数正是存在于FUS的C末端，因此在细胞中的错误定位可能是与ALS疾病相关的重要因素。另外，FUS的入核可能是通过核转运受体Transportin1介导的。Transportin1能够识别PY类型的NLS。但是这只是根据序列预测的结论，并没有确凿明确的证据，并且FUS是怎样与Transportin1相结合的以及FUS-NLS的突变是怎样引起ALS疾病的并不清楚。FUS含有一个细胞内广泛存在的RNA结合结构域RRM，多数RNA结合蛋白都含有一个或几个RRM结构域，RRM结构域能参与蛋白-核酸的结合并调节RNA加工及基因表达等过程。　　 本论文解析了FUS C末端NLS与Transportin1的复合物晶体结构。结构中FUS-NLS不同于其它PY-NILS，形成了α螺旋结构，并且通过疏水作用及静电相互作用与Transportin1相结合。本文用表面等离子共振谱(SPR)测定了FUS-NLS及ALS相关突变体与Transportin1的结合常数。野生型的结合能力为1.7纳摩尔，而与ALS相关的突变体结合能力下降了1.4倍至700多倍。而且，通过细胞定位实验发现，FUS突变体在细胞中的错误定位程度与FUS-NLS与Transportin1结合能力的减弱程度密切相关，并且FUS-NLS及其突变体与Transportin1的结合能力与ALS疾病病人的存活时间也存在着相关性。这揭示了FUS的入核是通过Transportin1介导的，FUS-NLS的突变阻断了Transportin1识别FUS，从而引起FUS的错误定位，导致了ALS的形成，提示了FUS与ALS疾病的相互关系。　　 本论文用NMR的方法解析了FUS蛋白RRM结构域的溶液三维结构。 FUS-RRM由典型的β1α1β2β3α2β4折叠构成，但与典型的RRM相比，在α1及β2之间多出一段“KK”loop。表面等离子共振(SPR)及核磁滴定实验表明FUS-RRM能与多种核酸结合，结合方式与典型RRM有所不同。典型的RRM中两个RNA结合区域RNP1及RNP2包含保守的芳香族氨基酸，结合DNA/RNA主要通过芳香族残基及核酸碱基之间苯环堆积作用，而FUS-RRM主要是以电荷相互作用与核酸结合，与典型RRM相比有更大的结合面，且此段富含正电荷的loop参与核酸的结合。RRM突变体与核酸的结合实验表明此段loop是结合核酸所必需的。而且细胞实验表明“KK”loop的突变可能会影响FUS的核定位。此结果阐明了FUS-RRM与核酸结合的特性，暗示了FUS在体内所发挥的功能。