论文部分内容阅读
早在20世纪70年代初,观察到放射标记的雌激素优先聚集到动物体内雌激素靶器官,首次正式阐述了雌激素受体(ER)的定义。自此以后,人乳腺癌细胞生长依赖雌激素的观点得到认可。雌激素通过与受体结合,介导基因组活动与快速非基因组活动。近年来G蛋白耦联雌激素受体(GPER)作为一种新型雌激素受体备受瞩目,它可以独立于经典的雌激素核受体介导雌激素的多种生物学功能,其介导的非基因组活动可以在几秒内发生,并且不依赖基因的转录,同时在乳腺、骨、神经系统、子宫、上皮细胞等靶细胞中发现。GPER在乳腺癌细胞中的通过激活17β-雌二醇(E2)及结合雌激素受体拮抗剂TAM及ICI182780(Faslodex)等,致使MAKP的快速磷酸化、活化ERK、激活激酶PI3K和磷脂酶C(PLC)、增加的cAMP浓度和细胞内钙的动员,产生非基因组活动,与雌激素受体基因组活动互补,介导多种生物学功能,致使乳腺癌细胞生长、侵袭、迁移。应用选择性雌激素受体调节剂(SERMs)类药物辅助治疗ER阳性的乳腺癌患者已得到世界的认可,但目前最基础的选择性雌激素受体调节剂类药物对于ER阴性乳腺癌并不能使其获益,同时研究发现在三阴性乳腺癌及炎性乳腺癌中,GPER高表达,雌激素可活化GPER及其下游的EGFR信号通路,参与细胞增殖、阻滞细胞凋亡、促使肿瘤细胞迁移与侵袭。若发现特异性抑制GPER的药物并应用于临床,可使ER阴性乳腺癌患者从新的内分泌治疗策略中受益,改善其预后。基因组与非基因组的雌激素受体活动都依赖于雌激素,尽管他莫昔芬等选择性雌激素调节剂通常抑制ERα、ERβ介导的基因组活动,但在雌激素介导的快速非基因组反应中起激动作用,通过激活GPER信号通路,导致TAM耐药。通过阻断GPER信号通路,从而恢复他莫昔芬的抑制雌激素作用,延迟或阻断内分泌治疗抵抗的发生,降低乳腺癌的复发。基于临床的需要,先后发现了GPER相关信号通路中的EGFR、MMP、酪氨酸激酶、PI3K、Src抑制剂,以及GPER特异性拮抗剂G-15、G-36、MIBE、C4YP等化合物,在体外乳腺癌细胞系中展现了理想的效果,但距离应用于临床仍有很长的一段距离。本文就GPER的信号转导途径、生物学功能与相关疾病之间的关系及GPER拮抗剂等方面进行阐述。