为了进一步揭示自身免疫耐受机制在防止自身免疫病和建立免疫自稳中的作用,本文应用多次低剂量STZ 注射诱导的糖尿病(MLDS-DM)模型作为研究对象,从中枢和外周免疫两方面,全面、系统地探讨自身耐受机制异常在自身反应性糖尿病发生中的作用。结果显示:1、模型鼠表现典型的1 型糖尿病(T1DM)症状和胰岛炎,是一较为理想的模拟人类T1DM 的动物模型。2、模型鼠存在自身抗体和特异性T 细胞增殖能力升高,表明自身免疫应答参与疾病发生; 并且模型鼠IFNγ优势分泌,呈Th1 优势应答。3、模型鼠CD4~+胸腺和脾细胞中具有免疫调节作用的CD4~+CD25~+胸腺细胞和CD4~+CD25~+Treg水平降低,说明模型鼠存在中枢和外周耐受机制异常。4、在胸腺方面,还表现为胸腺萎缩、胰岛素特异性胸腺细胞增殖能力升高和糖尿病相关和非相关自身抗原Insulin 和PLP 的胸腺异位基因表达低下。说明模型鼠胸腺功能异常可能是导致自身反应T 细胞和CD4~+CD25~+Treg 的胸腺选择异常的原因。因此,本文可以得出以下结论: 1. MLDS-DM 是细胞免疫介导的自身免疫病,尤其Th1 优势应答导致病理性免疫损伤。2. 模型鼠存在外周和中枢耐受机制缺陷,二者共同参与疾病发生。表现为自身反应T 细胞和CD4~+CD25~+Treg 胸腺选择和外周水平异常。3. 胸腺异位基因表达异常可能是导致自身反应T 细胞和CD4~+CD25~+ Treg 胸腺选择异常的主要原因。本实验为MLDS-DM 模型的更广泛应用提供实验依据;并为应用CD4~+CD25~+Treg 临床治疗T1DM 提供基础,其作为诱导免疫耐受的有效手段之一,具有潜在临床应用前景,值得进一步应用性研究。