【摘 要】
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目的 本试验通过Beagle犬静脉重复4周注射一类新药B-01,评价毒理研究试验方案合理性,阐明其全身暴露量与毒性剂量及毒性反应关系.方法 Beagle犬,剂量100,300和900 mg· kg-1,给药途径为静脉滴注,给药速度为0.33 ml· kg-1·min-1,60 min输完,给药频率1次/天,连续4周.在首次和末次给药的药前和输注结束后0 min,30 min,1h,2h,4h,8h
【机 构】
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军事医学科学院毒物药物研究所 国家北京药物安全评价研究中心,北京100850
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目的 本试验通过Beagle犬静脉重复4周注射一类新药B-01,评价毒理研究试验方案合理性,阐明其全身暴露量与毒性剂量及毒性反应关系.方法 Beagle犬,剂量100,300和900 mg· kg-1,给药途径为静脉滴注,给药速度为0.33 ml· kg-1·min-1,60 min输完,给药频率1次/天,连续4周.在首次和末次给药的药前和输注结束后0 min,30 min,1h,2h,4h,8h,12h和24 h采集约0.5 ml全血肝素抗凝、分离血浆(4℃,4h内)后于-20℃保存待测.测定首次和末次给药后动物血浆中的药物浓度,分析并对比各剂量组之间B-01全身暴露量(Cmax和AUC)、二相消除半衰期(t1/2β)和体内平均驻留时间(MRT)等毒代动力学参数.结果 LC-MS/MS检测方法特异性良好,线性范围5～2500 ng·ml-1,日内和日间精密度＜8％,回收率高于75％,基质效应小于10％,血浆样品在-20℃放置3d和4℃放置4h条件下稳定性良好.首次静脉滴注B-01三个剂量Cmax比值为1∶2.43∶11.47(低∶中∶高),AUC比值为1∶3.13∶12.13(低∶中∶高)；末次静脉滴注三个剂量后,Cmax比值为1∶1.53∶4.37(低∶中∶高),AUC比值为1∶1.52∶4.27(低∶中∶高)；比格犬连续4周静脉滴注末次给药与首次给药相比,各剂量组MRT和t1/2β均无显著的变化,暴露量变化如下：低剂量有增加的趋势,中剂量未有变化,高剂量减少的趋势,结合动物个体值差异分析,暴露量改变无统计学差别和生物学意义,药物在动物体内动力学行为在首次和末次给药之间无明显的改变.结论 首次建立了以甲醇沉淀蛋白应用LC-MS/MS测定比格犬血浆中B-01的可靠生物样品分析方法.首次给药,B-01在犬中血浆暴露量随剂量升高存在饱和趋势,表明给药剂量设置合理,连续静脉滴注4周后各剂量B-01在犬体内无蓄积.
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