【摘 要】
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生物体内蛋白的磷酸化修饰,对于蛋白的功能起到重要的调节作用.Tau 蛋白存在于大脑神经细胞中,属于微管结合蛋白的一种,结合于微管蛋白的？亚基上,促进其聚合形成微管,维持
【机 构】
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生命有机磷化学及化学生物学教育部重点实验室,清华大学化学系 北京市清华大学新生命科学馆332 室,100084
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生物体内蛋白的磷酸化修饰,对于蛋白的功能起到重要的调节作用.Tau 蛋白存在于大脑神经细胞中,属于微管结合蛋白的一种,结合于微管蛋白的？亚基上,促进其聚合形成微管,维持微管稳定.在阿尔兹海默症患者的脑中,Tau蛋白会异常磷酸化,并已证明至少有21个异常磷酸化位点,这些位点多集中在两个区域：一个是N端的Ser198至Thr217,另一个是C端的Ser396至Ser422以及微管结合重复区[1].过磷酸化的Tau与微管蛋白的结合力仅是正常Tau的1／10,并失去其促进微管装配的生物学功能,丧失维持微管稳定的作用,异常磷酸化的Tau可自身聚集成成对的螺旋纤维丝(PHF)或神经纤维缠结(NFT).目前,对于Tau蛋白磷酸化如何诱导其聚集的分子机理并不是很清楚.因此,从分子角度研究磷酸化导致Tau蛋白局部结构变化,及自身聚集机理的研究具有重要意义.我们合成了Tau蛋白功能区肽段及相应的磷酸化多肽,并研究这些Tau区段的结构[2].结果表明Tau的重复片段R1在体外能够发生聚集,Ser262位上的磷酸化修饰能够加速R1的聚集.利用核磁共振和pH滴定等手段表明磷酸化多肽中磷酸基与酰胺之间存在分子内氢键作用,这在分子水平上对磷酸化调控蛋白质结构和功能的机制提供了合理解释[4].
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