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目的借助计算机计算及网络数据库,基于分子对接与ADMET预测探究蛋白氧化产物双酪氨酸(DT)诱导小鼠学习记忆障碍机制,并进行动物实验验证。方法配体双酪氨酸的顺式(CDT)、反式(TDT)和多巴胺(DA)结构均来自于PubChem数据库(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/);多巴胺D2受体来自于PDB数据库6cm4(https://www.rcsb.org/)。应用AutoDockTools中的网格图决定对接参数,根据原晶体结构中的配体确定三维网格中心。使用Autodock-Vina软件进行分子对接模拟,参数设置为:energy_range 3,num_modes 9,exhaustiveness 8。20只3周龄C57BL/6小鼠分为对照组(灌胃酪氨酸)和双酪氨酸(灌胃DT)组,剂量量320μg/kg·bw/d。5周后进行旷场、高架十字迷宫、水迷宫实验,试验后,取小鼠海马及血清测定DA含量。结果 CDT-D2和TDT-D2的亲合能分别为-6.4、-8.8 kcal/mol,DA-D2亲合能为-5.2kcal/mol。与多巴胺受体结合能力TDT>CDT>DA。分析CDT-D2、TDT-D2和DA-D2的结构表明,DA与D2受体结合主要通过分子间π键和氢键,主要作用位点为ASP114,THR412,VAL115,TRP386,TYR416;TDT与D2受体结合的主要位点除与DA-D2相同外,还包括SER193,TRP413,SER409。表明TDT与DA在多巴胺D2受体上结合到相同的活性口袋中。预示TDT与DA可能存在竞争性结合多巴胺受体,或可引发学习记忆障碍。动物实验表明,高架十字迷宫中DT组小鼠进入开臂次数、时间及百分比均显著少于对照组;水迷宫实验表明,DT组小鼠在平台隐藏期最后一天找到平台的时间显著低于对照组,且自由探索期进入平台象限时间显著小于对照组(P<0.05)。旷场实验两组小鼠无显著性运动差异;DT组小鼠血清和海马组织中DA含量显著低于对照组。结论 TDT和DA结合活性位点大致相同,TDT可能通过竞争性结合D2从而影响小鼠学习记忆。DT组小鼠血清和海马组织DA含量低于对照组,在高架十字迷宫出现焦虑样行为并表现为空间学习记忆受损。这可能与DT竞争性结合多巴胺D2受体,负反馈调节导致多巴胺分泌减少,进而引发学习记忆障碍有关。