【摘 要】
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目的 探讨脑缺血病理过程中硝化应激介导过氧化物酶Peroxiredoxin1(Prx1)抗氧化失衡参与脑血管内皮细胞损伤内在关联机制.方法 采用糖氧剥夺(OGD)和ONOO-供体(SIN-1)处理
【机 构】
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浙江大学药学院药理毒理与生化药学研究所,浙江杭州310058
【出 处】
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第十六届全国神经精神药理学学术会议
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目的 探讨脑缺血病理过程中硝化应激介导过氧化物酶Peroxiredoxin1(Prx1)抗氧化失衡参与脑血管内皮细胞损伤内在关联机制.方法 采用糖氧剥夺(OGD)和ONOO-供体(SIN-1)处理,构建血管内皮细胞硝基应激损伤模型；整体动物实验采用大脑中动脉闭塞模型(MCAO).免疫印迹法考察血管内皮细胞硝化应激损伤引起相关蛋白水平变化；免疫荧光法考察相关蛋白的分布及相互关联性；免疫共沉淀法考察硝化应激介导Prx1泛素化修饰降解；构建E6AP活性突变质粒及Prx1过表达质粒,考察Prx1平衡体系对脑血管内皮细胞的保护作用.结果 硝化应激介导血管内皮细胞过氧化物酶Prx1表达快速上升,增强血管内皮细胞抗氧化防御体系功能,与细胞免疫荧光结果一致.随着硝化应激不断加剧,Prx1后期反而呈下降的趋势.与此同时,硝化应激后期血管内皮细胞Prx1在大分子量处呈现明显的聚集堆积现象并呈现ONOO-浓度依赖性.结合免疫共沉淀结果发现硝化应激损伤过程中Prx1发生泛素化修饰及降解.这与E3泛素连接酶E6AP被过度激活密切相关.E6AP活性位点突变可有效抑制Prx1泛素化修饰,过表达Prx1逆转血管内皮细胞缺血损伤.结合小鼠MCAO模型发现脑血管内皮Prx1过表达或E6AP突变可有效保护血脑屏障完整性、抑制神经元缺血损伤,改善脑缺血损伤引起的神经功能障碍.结论 脑缺血损伤病理过程中,硝化应激活化E3泛素连接酶E6AP,使得过氧化物酶Prx1发生泛素化修饰,从而导致Prx1关联抗氧化系统失衡,加重了脑血管缺血损伤病理进程.
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