ICH M7指导原则的发布与实施为药物杂质的遗传毒性评价与控制提供了技术规范要求。对于遗传毒性杂质,M7主要关注其致突变性。除了采用试验数据外,该指导原则认可(定量)构效关系研究((Q) SAR)评价结果,如果采用两类互补的(Q) SAR评价模型,包括基于专家知识规则的和基于统计学的,得到致突变阴性的结论,则无需进行试验研究。(Q) SAR评价一般采用商业化的计算机辅助评价模型(也称in silico研究),所用模型应符合相应的验证规则,如OECD的要求等。目前,有多家公司提供商业化的评价模型应用于杂质致突变性预测,可以满足M7指导原则的要求。常用的模型有:(1) Lhasa公司的Derek和Sarah,前者是基于知识规则的,后者是基于统计的。(2)美国MultiCASE公司的CASE Ultra,包括统计学模型GT1_BMUT和专家规则模型GT_EXPERT。(3) Leadscope公司的Model Applier,包括Genetox Expert Alerts和Genetox Statistical Models。其中,Lhasa公司和Leadscope公司的两类软件组合使用,除了对杂质的致突变性进行预测外,还可以结合API结构,根据ICH M7指导原则的要求,对杂质进行1-5类的分类。对于具有明确指导限度的物质还会给出限度的参考值。以Derek和Sarah组合为例,Derek对于某预测终点会根据有无警示结构(Alerts),给出Certain、Probable、Plausible、Equivocal、Doubted、Improbable、Impossible、Open、Contradicted、 Inactive的结果,一般认为,除了impossible和inactive的结论(阴性),只要存在警示结构,就应该考虑相应的风险(阳性)。而Sarah则基于统计,给出阴性或者阳性的结论,并给出其可信度。由于评价模型一般是基于试验数据建立的模拟预测技术,不可避免的存在假阳性或者假阴性的概率,同时也存在结果矛盾或者无法定论的情况。M7指导原则也强调,对于(Q) SAR预测的结果,可以采用专业知识进行分析评价。用于监管需求的(Q) SAR预测模型应该满足一些基本特质,如明确的预测终点、明确的算法、确定的域范围等。基于化合物结构的活性预测模型都有自己的域,实际工作中出现超域(outside domain)的情况不可避免。需要明确的是,超域的预测不是一个明确的结论,更不能认为是阴性结论。如Sarah的预测会出现outside domain的结果,同时预测结果也会出现Equivocal的情况。此时,Sarah不能给出预测的结论,如果Derek评价结果是阴性的,就无法对杂质进行定性和分类。(Q) SAR预测还可能遇到很多特殊情况,如有时给出了阴性或阳性的预测结果,但无法进行分类和定论(unconclusive),这可能是由于M7指导原则的特殊要求,或结合数据库中相关试验结果导致的。