【摘 要】
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胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）激动剂具有出色的降血糖作用,虽然已有多个肽类GLP-1R激动剂被批准用于治疗II型糖尿病和/或肥胖,但是以GLP-1R为靶点的新型降糖药仍是研发热点。本文将对已上市的5种肽类GLP-1R激动剂的非临床生殖和发育毒性特征进行概述。【艾塞那肽】大鼠I段:未见对生育力的损害。大鼠和家兔II段:在临床暴露水平（Clinicalexposurelevel,CEL）母体均出
【机 构】
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中国毒理学会第十次全国毒理学大会论文集
【出 处】
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中国毒理学会第十次全国毒理学大会论文集
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胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）激动剂具有出色的降血糖作用,虽然已有多个肽类GLP-1R激动剂被批准用于治疗II型糖尿病和/或肥胖,但是以GLP-1R为靶点的新型降糖药仍是研发热点。本文将对已上市的5种肽类GLP-1R激动剂的非临床生殖和发育毒性特征进行概述。【艾塞那肽】大鼠I段:未见对生育力的损害。大鼠和家兔II段:在临床暴露水平（Clinicalexposurelevel,CEL）母体均出现活动减少、体重和摄食量降低等,大鼠在30倍CEL可见胚胎发育缓慢、骨化降低、骨骼和内脏畸形及胚胎死亡,家兔在15倍CEL可见胚胎多处骨骼和内脏畸形。大鼠III段:在25倍CEL母鼠可见活动减少、体重和摄食量降低;在250倍CEL可见胎仔死亡增加、F1代雄性哺乳时间降低和雌性性发育延迟,在2500倍CEL可见散发骨畸形。【利拉鲁肽】大鼠I段:未见对生育力的影响。大鼠和家兔II段:在接近CEL,大鼠可见胚胎异常（肾脏错位、血管异常、不规则骨化、口咽畸形和脐疝）,家兔可见胚胎重量降低、不规则骨化和/或骨骼异常。大鼠III段:在接近CEL可见难产、F1和F2代胎仔重量降低。【阿必鲁肽】小鼠I段:未见对生育力的影响。小鼠II段:在39倍CEL,母体可见体重和摄食量降低及动情周期延长,胎仔可见死亡率增加和弯曲肋骨。小鼠III段:母体在接近CEL分娩死亡率增加,在39倍CEL可见体重和摄食量降低以及脱水;F1代在CEL可见着床位点减少及出生后体重降低,在39倍CEL可见性发育迟缓;F2代在CEL可见活胎仔减少。【度拉鲁肽】大鼠I段:未见对雄性大鼠生育力的影响,雌性大鼠在45倍CEL可见动情间期延长及黄体、着床位点和活胎数减少。大鼠和家兔II段:大鼠在15倍CEL可见母体和胎仔体重降低,在45倍CEL可见着床后丢失增加、活胎数减少及多处骨化不全;家兔在4倍CEL可见母体体重减轻,在13倍CEL可见畸胎和骨骼异常。大鼠III段:在16倍CEL,母体可见体重增长缓慢,F1代体型小和体重低发生率增加、雄性性发育迟缓、雌性出现学习记忆受损。【司美格鲁肽】大鼠I/II段:未见对雄性大鼠生育力的影响;雌性大鼠可见动情周期延长和黄体减少,在CEL出现胚胎死亡、胎仔发育迟缓、骨骼和内脏畸形。家兔和食蟹猴II段:在CEL均出现母体体重增长缓慢;家兔在CEL可见着床后丢失增加、胎仔胸骨和脚趾骨以及肝脏和肾脏畸形;食蟹猴在5倍CEL可见散发畸形。食蟹猴III段:在3倍CEL可见早期胚胎丢失。上述肽类GLP-1R激动剂在动物体内均出现不同程度的生殖和发育毒性,但是对人的生殖和发育的影响的数据仍然有限,需要积累更多的上市后数据及探索生殖和发育毒性的机制。
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