脑膜炎奈瑟菌每年可引起上百万例脑膜炎和败血症,发展一种基于脂多糖核心结构的新型疫苗将可以预防脑膜炎和败血症.脑膜炎奈瑟菌中共存的脂多糖核心四糖由于含有高碳糖Heptose 和Kdo,其合成非常困难.我们以[5+2] denovo 合成策略制备的七碳糖Heptose 和八碳糖Kdo 为砌块,通过调节Heptose的反应活性,高效构建了挑战性的alpha‐(1→5)糖苷键连接的Heptose‐Kdo 二糖,并运用[2+2]汇聚式合成策略,完成了脑膜炎奈瑟菌脂多糖中核心四糖的首次全合成,此合成策略为致病细菌中脂多糖核心寡糖的合成开辟了新的途径1.致病细菌中的脂多糖核心寡糖多为高度分枝状的结构,具有不同的分枝点,目标分子导向的合成对合成高度分枝状脂多糖核心结构经常没有普适性,获得一系列含有不同分枝结构的脂多糖核心寡糖十分困难和耗时.我们以正交保护的Heptose‐Kdo 二糖为共同基石,通过运用多样性导向的合成策略,成功在Heptose‐Kdo 二糖的不同糖苷化位点连接了结构多样的单糖或寡糖,发展了一种全新的快速通用方法来高效合成包括Yersinia pestis,Haemophilus influenzae 和Proteus 等一系列重要致病细菌中的脂多糖核心结构,完成了脂多糖小型分子库的建立2.基于合成的一系列足量的脂多糖核心寡糖抗原,我们首先将脑膜炎奈瑟菌的核心四糖共轭到载体蛋白CRM197 上,制备成糖缀合物.随后,我们利用此糖缀合物在老鼠身上进行了全面详细的免疫活性研究,结合糖芯片和SPR 等技术,发现这个核心四糖免疫活性很强,产生的抗体不仅可以专一性地结合到脑膜炎奈瑟菌中的脂多糖核心结构,而且可以很好地结合到热灭的脑膜炎奈瑟菌上3.