论文部分内容阅读
遗传性光感受器变性(IPDs)是一组临床表型和遗传高度异质性的孟德尔疾病,其基本表型尚且未知.MERTK(原癌基因酪氨酸激酶)突变引起的隐性遗传IPD的表型与RP38位点有关.MERTK是受体酪氨酸激酶家族(TYR03.AXL,MERTK)的成员,其主要作用是通过视网膜色素上皮(RPE)摄取光感受器外节(POS)尖端.之前我们描述的MERTK基因突变引起的快速光感受器变性小鼠模型,目前已经确定了与其相关的修饰基因——作为抑制基因的C57BL/6(B6).光感受器变性在129P2/Ola (129)等位基因突变的纯合子MERTK动物模型上发展迅速,而B6和129等位基因杂合的动物模型则即有视网膜的退化,又有部分区域的保留,比起男性,这种影响对女性更严重.B6等位基因突变的纯合子MERTK小鼠模型即使在8个月的时候,光感受器变性也只在视网膜周边发生,相对于129等位基因突变的纯合子模型具有增强视网膜功能的作用.从遗传学角度,我们将修饰基因对应到一个大约2兆碱基的关键区域,这个区域包括TYR03(酪氨酸蛋白激酶受体),是MERTK的种内同源基因.视网膜TYR03的表达随着修饰基因的基因型变化,这是基因表达数量性状定位(eQTL)顺式作用的特点,B6等位基因被赋予一个大约三倍的高表达水平.TYR03功能的缺失,加速了MERTK基因敲除模型光感受器变性,但是B6等位基因突变的纯合子小鼠MERTK基因敲除后,毗邻视网膜中央区域的RPE层则有更丰富的TYR03蛋白质.基础RPE细胞培养实验证明人类TYR03内源性蛋白集中在初级POS吞噬体,大鼠TYR03在肾脏纤维母细胞和RPE细胞的表达可刺激POS吸收.我们的研究结果表明TYR03对RPE的直接作用是吞噬,说明eQTL可以改变隐性遗传光感受器变性小鼠,进而表明eQTL可能是人类遗传性光感受器变性的一般修饰基因.