【摘 要】
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磷脂过氧氢谷胱甘肽过氧化物酶(PHGPx)能还原氧化受损的细胞膜及细胞内的各种活性氧物种(ROS),在胚胎发育、抗氧化和精子生成中有不可替代的作用[1]。激活 PHGPx 的保护
【机 构】
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北京大学化学与分子工程学院,分子动态与稳态国家重点实验室,北京 100871
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磷脂过氧氢谷胱甘肽过氧化物酶(PHGPx)能还原氧化受损的细胞膜及细胞内的各种活性氧物种(ROS),在胚胎发育、抗氧化和精子生成中有不可替代的作用[1]。激活 PHGPx 的保护作用对治疗炎症、癌症等疾病可能有很好的效果。而通过别构调控,激活目的蛋白的功能是一种新兴的药物设计思路[2]。目前,还没有报道可以激活 PHGPx 活性的化合物。本文基于活性 PHGPx 晶体结构[3],预测了可能的别构调控位点,并进行了激活剂的虚拟筛选,通过体外测活实验挑选出 7 个表现出较明显的激活效果的小分子化合物。其中最强的激活剂的 AC50为 58 ± 5 μM,最大激活是原酶活性的约 2 倍,并在细胞实验中也表现出对 PHGPx 的激活。这些小分子化合物,验证了针对别构位点进行药物设计,特别是激活剂设计的可能性。同时,我们为找到更有效、副作用更小的抑制炎症的方法提供了新的策略。
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