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丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)不仅能引起严重的肝脏疾病,也会引发肝外症状例如胰岛素抵抗。野生型的过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助活化因子-1α(wild-type peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1α,WT-PGC-1α)在肝脏糖异生中发挥关键作用,并且最近的研究发现WT-PGC-1α介导了HCV感染引发的胰岛素抵抗。然而HCV感染对L-PGC-1α(人肝脏中PGC-1α新的异构体)的表达调控仍是未知的,并且HCV感染对VVT-PGC-1α和L-PGC-1α具体调控机制也是不清楚的。我们研究发现,HCV感染可以上调两种形式的PGC-1α,即WT-PGC-1α和L-PGC-1α;两种形式的PGC-1α反过来又会促进HCV病毒的产生。两种形式PGC-1α的上调都依赖于HCV的RNA复制。用启动子报告基因质粒、激酶抑制剂及Dominant-negative突变体,我们发现HCV感染是通过磷酸化CREB来上调WT-PGC-1α,通过磷酸化CREB和去磷酸化Fox01来上调L-PGC-1α。此外,HCV感染可以引发内质网应激(Endoplasmic reticulum stress,ER stress),药理诱发ER stress时可以上调WT-PGC-1α和L-PGC-1α的表达并导致CREB磷酸化。相比之下,当药理抑制HCV感染诱发的ER stress时,WT-PGC-1α和L-PGC-1α的上调就会被抑制,CREB磷酸化水平也会被降低。在小鼠中,PGC-1α和ER stress标志物在mRNA水平呈线性相关。总结,HCV感染通过ER stress介导的、磷酸化CREB依赖的方式上调VVT-PGC-1α和L-PGC-1α;VVT-PGC-1α和L-PGC-1α会反过来促进HCV病毒的产生。