【摘 要】
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目的研究NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）导致的小鼠急性肝损伤中的作用。材料和方法 C57BL/6小鼠单次经口灌胃DMF诱导小鼠急性DMF肝损伤,评价DMF急性暴露后不同时间点小鼠肝损伤情况和NLRP3炎性小体关键蛋白的改变;并进一步比较野生型小鼠和NLRP3-/-小鼠DMF染毒后肝损伤的差异。采用全自动生化仪测定小鼠血清中ALT和AST活性;
【出 处】
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中国毒理学会第十次全国毒理学大会论文集
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目的研究NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）导致的小鼠急性肝损伤中的作用。材料和方法 C57BL/6小鼠单次经口灌胃DMF诱导小鼠急性DMF肝损伤,评价DMF急性暴露后不同时间点小鼠肝损伤情况和NLRP3炎性小体关键蛋白的改变;并进一步比较野生型小鼠和NLRP3-/-小鼠DMF染毒后肝损伤的差异。采用全自动生化仪测定小鼠血清中ALT和AST活性;采用HE染色观察肝组织病理学改变;采用Elisa试剂盒检测血清中炎性因子白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的水平;采用Western Blot测定NF-κB和NLRP3炎症信号通路关键蛋白的表达水平。结果与对照组小鼠相比,DMF暴露小鼠血清AST/ALT水平在12h和24h时间点无明显变化（P＞0.05）,但48 h时间点血清ALT和AST活性均显著增加（P＜0.05）。HE染色结果显示,DMF暴露12 h肝组织开始出现轻度炎性浸润,在48 h可见肝细胞局灶性坏死。ELISA测定结果显示,与对照组相比,DMF暴露小鼠血清中TNF-α和IL-6水平显著升高,在48 h组达到最高（P＜0.05）,而血清IL-1β仅在48 h组显著增加（P＜0.05）。此外,DMF暴露12h就能够引起小鼠肝脏NF-κB和NLRP3信号通路活化,表现IkBα和NF-κB磷酸化水平、NLRP3蛋白水平、以及Caspase-1和IL-1β裂解水平显著增加。野生型和NLRP3-/-小鼠DMF急性染毒48 h模型结果显示,与野生型小鼠相比,NLRP3敲除能够轻度改善DMF暴露后引起的小鼠血清中ALT和AST活性和炎性因子TNF-α、IL-6和IL-1β水平的增加（P＜0.05）;HE染色可以观察到肝组织炎性浸润水平显著减轻;Western Blot结果显示NLRP3敲除能够显著减弱DMF暴露引起炎性信号通路的活化,表现为IkBα磷酸化水平、iNOS和IL-1β等蛋白表达水平显著降低（P＜0.05）。结论NLRP3炎症小体激活参与了DMF诱导的小鼠急性肝损伤的发病。
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