目的:XXXX具有清热解毒、利湿透疹作用,拟用于婴幼儿疫毒邪所致的手足口病或高热不退等症状。按照《药品注册管理办法》对其进行了幼龄SD大鼠灌胃重复给药毒性试验,预测供试品可能引起的临床不良反应,判断供试品重复给药的毒性靶器官或靶组织,确定未观察到临床不良反应的剂量水平(NOAEL),为临床不良反应监测及合理用药等提供相应的参考依据。方法:(1)取健康成年雌性SD大鼠交配分娩后选择GD15幼龄SD大鼠160只(♀♂各半),随机分为溶媒对照组,XXXX低、中、高剂量组,每组40只(♀♂各半)。分组后,溶媒对照组和给药各剂量组按照10 ml/kg给药容积分别给予相应体积的5%葡萄糖注射液和不同浓度的供试品溶液,连续给药4 wk;给药结束每组剖检20只动物(♀♂各半);剩余动物继续观察4wk和8 wk后进行剖检,每次每组解剖10只动物(♀♂各半)。(2)测定指标和频率:每天进行症状观察;给药期间每3日测定1次体重和摄食量,给药结束后每周测定1次;分娩日及分娩后进行仔鼠仔鼠外观和性别检查,出生后检查仔鼠的身体发育和发射发育;给药结束、恢复期4 wk和8 wk进行大体剖检和血液学检查及血清生化学检查,对主要脏器进行称重、计算脏器系数,组织病理学检,测定胫骨长度及骨密度,恢复期4 wk和8 wk对雄性大鼠进行精子计数和精子畸形检查;恢复期8w k相同剂量组动物交配,评价生育力与早期胚胎发育毒性指标。结果:1)分娩及分组前胎仔检查:分娩期间,孕鼠分娩基本正常,胎仔翻转及断崖回避反射能力基本正常。2)临床症状:给药和恢复期观察期间,溶媒对照组和供试品给药各剂量组动物一般状态基本良好,各组死亡率均为0%。3)仔鼠发育观察:仔鼠出生后,各仔鼠身体发育指标耳廓分离、腹毛生出、下门齿萌出、睁眼、包皮分离/阴道张开等以及发射发育指标平面翻正、负趋地性、断崖回避、触须定位、空中翻正、视觉定位等均在规定的时间内到达要求,给药各剂量组动物胫骨长度及骨密度与溶媒对照组比较未见统计明显差异,提示灌胃给予XXXX对幼龄SD大鼠身体发育、反射发育已经胫骨生长未见明显影响。4)体重:给药期间,高剂量组动物体重各指标增长缓慢且与溶媒对照组比较具有显著性差异,停药后逐步恢复正常。体重指标统计分析结果表明:连续较高剂量的灌胃给予XXXX可能引起幼龄SD大鼠体重增长缓慢,停药后可逐步恢复。5)摄食量和血液学及血凝指标:试验期间,摄食量和血液学及血凝学指标统计分析表明灌胃给予供试品对幼龄SD大鼠摄食量和血液学及血凝学指标无明显影响。6)血清生化学指标:统计分析结果表明连续较灌胃给予XXXX可引起幼龄SD大鼠血清生化学指标TP、ALB和GLOB值的降低,上述指标的降低可能与此时期幼龄SD大鼠正处于生体发育快速阶段,蛋白需求量较大有关,故提示临床用药过程中应注意患者加蛋白的摄入。7)精子检查及生育力与早期胚胎发育毒性:恢复期4和8 wk,精子计数和精子畸形检查结果表明:供试品给药各剂量组精子检查各指标与溶媒对照组比较未见明显差异。给药结束8 wk后,雌雄动物达到性成熟,未见对交配行为、生育力、胚胎着床前阶段和着床的影响。因此,自GD15日开始连续4 wk灌胃给予XXXX以及停药后恢复4 wk和8 wk未见对精子总数、活力和形态学的影响以及生育力与早期胚胎发育的影响。8)病理学检查:未发现与供试品相关的毒性病理学改变,未见毒性靶器官。结论:XXXX幼龄SD大鼠自GD15日连续灌胃给药4 wk,恢复期4 wk和恢复期8 wk结果显示:(1)本品NOAEL为5 ml/kg/d。(2)10 ml/kg/d剂量可见体重增长缓慢,雄性动物血清生化学指标TP、ALB检测值降低,对其影响具有可逆性。(3)20 ml/kg/d剂量可见动物体重增长缓慢以及血清生化学指标TP、ALB和GLOB检查值降低,停药后可基本恢复,病理组织学检查未见毒性靶器官。(4)结果表明:连续较高剂量的灌胃给予XXXX可引起幼龄SD大鼠体重增长幺爱慢以及血清生化学指标TP、ALB和GLOB值的降低,提示临床用药期间应注意增加蛋白的摄入。