背景与目的:黄芪汤首载于宋·《太平惠民和剂局方》,由黄芪、甘草、大枣三味药物组成,通常用于治疗各种慢性虚损性疾病和慢性肝病,黄芪总皂苷(Astragaloside,AS)是黄芪的一个主要组分,前期研究表明其对实验性肝纤维化的干预作用与黄芪汤原方相似。胆汁淤积是各种慢性肝病的共同病理学特征,目前己证实Notch信号通路参与胆管反应。课题组前期研究证实AS能够有效干预胆汁性肝纤维化的进展,但是其对Notch信号通路的影响尚不明确。方法:总胆管结扎(commonbile ductligation,BDL)制备胆汁性肝纤维化大鼠模型。于胆管结扎后第2周起,大鼠随机分为胆管结扎组(BDL,n=10)、黄芪总皂苷组(AS,n=10)和索拉菲尼阳性对照组(Sorafenib,SORA,n=10),各组以相应药物灌胃干预3周;并设假手术组(Sham,n=6),以生理盐水灌胃。胆管增殖和肝纤维化程度采用组织病理学方法评价。Notch信号通路活化采用Notch-1,-2,-3,-4,Jagged 1(JAGl),Delta-1ike(DLL)-1,-3,-4,Hesl,Numb以及RBP-Jκ的表达来评价。结果:(1)与BDL组比较,AS可显著减少肝脏胶原沉积和肝组织羟脯氨酸(Hyp)的含量,并显著抑制肝星状细胞的活化。且AS可显著减少肝组织TGF-β1和α-SMA的mRNA表达;相反,AS可显著增加肝组织TGP-B信号通路负调节蛋白Smad 7的蛋白表达(Figure1)。另外,AS还可显著减少胆管上皮细胞的增殖以及肝组织CK7,CK8,CKl8,CKl9,OV6,Sox9以及EpCAM的mRNA及蛋白表达(Figure 2,3)。(2)AS能够显著减少Notch信号通路关键分子Notch-2,-3,-4和JAGl的mRNA及蛋白表达,相反,AS干预后肝组织Notch信号通路的负调控因子Numb的mRNA及蛋白表达水平显著提高(Figure 4)。结论:AS能够显著抑制胆汁性肝纤维化的进展,其作用机制与抑制Notch信号通路的活化、进而抑制胆管上皮细胞的异常增生有关。提示AS可能成为胆汁淤积性肝病的可能治疗药物。