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中图分类号：R271.14 文献标识码：B 文章编号：1004-7484（2010）12-0306-02
闭经是妇科常见病，下丘脑性闭经是最常见的一类。本文分析32例下丘脑性闭经合并不孕患者的治疗，并结合文献对这类患者的治疗进行探讨。
1一般资料
2008～2010年本院收治32例下丘脑性闭经合并不孕患者。年龄24～37岁，平均29岁。原发不孕23例、继发不孕9例。原发闭经6例、继发闭经26例，闭经期限7个月～14年，平均6年。闭经发生于流产后6例、产后1例、结核性腹膜炎后1例、情况不明者24例。I度闭经20例、II度闭经12例。32例FSH和（或）LH值、PRL和甲状腺功能测定均在正常范围；9例多囊卵巢综合征（PCOS）测定了血睾酮，有3例超过正常。25例患者作了垂体兴奋试验，呈正常反应14例，活跃反应11例。32例患者根据LH／FSH比值、垂体兴奋试验反应程度分为两组：A组15例，符合LH／FSH≥3和（或）垂体兴奋试验呈活跃反应的PCOS闭经患者；B组17例，符合LH／FSH<3和（或）垂体兴奋试验呈正常反应的其他下丘脑性闭经患者。
2治疗方法
患者入院后先肌注黄体酮或复方黄体酮，引起撤退性子宫出血，然后以下述各方案治疗，共87个周期，平均每例治疗2.7个周期。
（1）克罗米芬（CC）或CC+hCG，共19个周期。于撤退性子宫出血第5～9天每天口服CC50～100m~，加hCG者于卵泡成熟后1次肌注1万u。使用过此方案的患者，A组5例、B组3例。
（2）CC+hMG或CC+hMG+hCG，共2个周期。先以CC治疗[同（1）]。若卵泡发育缓慢，酌情每日肌注hMGl支（含FSH、LH各75u），hCG用法同（1）。使用过此方案的患者，A组、B组各1例。
（3）LHRH或LHRH+hCG，共20个周期。于撤退性子宫出血第1天开始，通过留置于前臂静脉的7号头皮针每2小时推注LHRH（中国科学院上海生物化学研究所东风生化技术公司产品）10～20μg，一日10次，持续至排卵后3天，hCG用法同（1）。使用过此方案的患者，A组5例、B组7例。
（4）LHRH十hMG或LHRH+hMG+hCG2个周期。LHRH、hCG用法同（3）；hMG于静注LHRH的第3、5、7天，各肌注l～2支，于第8天开始每日肌注上述量，至卵泡直径达15mm时停用。使用过此方案的患者，A组6例、B组1例。
（5）hMG或hMG+hCG，共34个周期。于撤退性子宫出血第5天（目前已改为第3天）开始肌注hMGl～2支/d，至卵泡直径达18mm时停用。疗程中若卵泡发育缓慢时，应隔3～5天加量1次，每次增加0.5～1支。加hCG者，于停用hMG后36—48小时1次肌注hCG 1万u。使用过此方案的患者，A组5例、B组11例。
治疗期间以B超监测卵泡发育，测BBT，每日或隔日宫颈粘液评分，并视卵泡发育情况调整LHRH、hMG剂量，当出现卵巢过度刺激（OHSS）倾向或已发生OHSS时，hMG减量或停用，并禁用hCG促排卵。本文诊断OHSS的标准是：①宫颈评分连续3天以上≥10分；②两侧卵巢卵泡总数>10个；③卵巢直径（三径平均值）＞5cm。
3结果
（1）32例患者有16例妊娠，妊娠率为50%。各种方案治疗结果见表l。方案2因治疗周期数太少，未列入以下各项统计学分析。分析表明，仅方案5与3之间排卵率的差异有显著性（P<0.05）；方案4排卵周期妊娠率最高，而且仅方案5与1之间排卵周期妊娠率的差异有显著性（P<0.05）；方案5 OHSS发生率最高，与方案1、3、4比较，差异有高度显著性（P<0.01）。本文87个治疗周期有23个周期发生OHSS，其中轻度6个、中度12个、重度5个，均发生于使用hMG的排卵周期。
（2）本文A、B两组患者治疗结果见表2。统计学分析表明，采用方案1、3、4、5，A、B两组排卵率的差异性均不显著（P>0.05），但采用方案5，A、B两组排卵周期妊娠率的差异有显著性（P<0.05）。
（3）16例患者妊娠的结局见表3，14次分娩获16个正常婴儿。统计学分析表明，A、B两组间妊娠率的差异有高度显著性（P<0.01），提示PCOS患者治疗后妊娠率低。
表1下丘脑性闭经合并不孕患者治疗结果
治疗
方案 治疗
周期数 排卵周期 OHSS
个数 % 妊娠次数 % 周期数 %
1 19 10 52.6 0 0 0
2 2 2 2/2 1 1/2 1 1/2
3 20 8 40.0 2 25.0 0 0
4 12 6 50.0 3 50.0 1 8.3
5 34 25 73.5 10 40.0 21 61.8
合计 87 51 58.6 16 31.4 23 26.4
表2下丘脑性闭经合并不孕患者治疗结果比较
治疗
方案 A组 B组
治疗周期数 排卵周期数 % 排卵周期妊娠次数 % 治疗周期数 排卵周期数 % 排卵周期妊娠次数 %
1 15 6 53.3 0 0 4 2 2/4 0 0
3 10 2 20.0 1 1/2 10 6 60.0 1 1/6
4 7 2 2/7 1 1/2 5 4 4/5 2 2/4
5 11 9 81.8 1 11.1 23 16 69.6 9 56.3
合计 43 21 48.8 3 14.3 42 28 66.7 12 42.9
表3A、B两组妊娠结局
病例数 妊娠 足月产
次数 早产
次数 流产
次数
例数 %
A组 15 3 20.6 1 2 0
B组 17 13 76.5 9 2 2
合计 32 16 50.0 10 4 2
4讨论
对于欲生育的下丘脑性闭经患者的治疗，是以药物诱导排卵，并选择性交或人工授精的时间以使其妊娠，目前常用的治疗方案有3种。
4.1CC或CC加其他药物CC为治疗下丘脑性闭经患者的首选药。单用CC无效者，在应用CC同时，根据患者不同情况加用强的松、溴隐亭、三苯氧胺、小剂量乙蔗酚、hMG、hCG或中药等，以提高妊娠率，减少副作用。有报道单用CC治疗，排卵率43.9%、排卵周期妊娠率4.8%。本文用CC及CC加hMG和（或）hCG治疗，总排卵率57.1%（12／21）、排卵周期妊娠率8.3%（1／12）。和文献报道的一样，妊娠率远低于排卵率。CC治疗妊娠率低的原因之一，可能与CC抗雌激素作用影响宫颈粘液粘稠度而不利于精子穿透有关。近年我们发现使用CC者，宫颈粘液评分在排卵前会有1～2天较高。因此，在卵泡成熟时应多次宫颈粘液评分，选择评分8分以上时性交或人工授精，有可能提高妊娠率。
4.2hMG或hMG+hCGCC治疗无效者可选择此方案。hMG治疗的排卵率90%左右，妊娠率50%～70%，治疗的主要并发症是OHSS和多胎妊娠，发生率分别为50%和10%～30%，严重的并发症可以致命。本文hMG+hCG治疗，排卵率73.5%、排卵周期妊娠率40.0%、OHSS发生率61.8%、双胎发生率20%（2/10），与报道相近。本文PCOS患者（A组）以方案（5）治疗，排卵率与B组无显著差异（P>0.05），但排卵周期妊娠率明显低于B组，两组的差异有显著性（P<0.05）。PCOS患者持续高LH值，以FSH、LH含量相同的hMG治疗的激素状态乃非自然过程，这可能是PCOS患者排卵率高妊娠率低的原因之一。故近有使用纯FSH或以hMG皮下脉冲给药治疗，以提高妊娠率的报道。
4.3LHRH脉冲式静脉注射下丘脑性闭经患者的基本缺陷是GnRH脉冲异常。1980年Leyendecker等首先报告采用脉冲式静脉注射LHRH，治疗因下丘脑性闭经所致的不育妇女，诱导排卵成功并获妊娠。以模拟生理节律的外源性LHRH间歇注射，代替内源性LHRH脉冲分泌，通过激活垂体释放LH、FSH，达到刺激卵泡发育及排卵的目的。张以文等报告此方案治疗排卵率85.7%、妊娠率35.7%。本文方案（3）以LHRH脉冲式静脉注射治疗，排卵率较低（40.0%），而排卵周期妊娠率25%，与报道相近。
本文除方案（2）外，排卵率以方案（5）最高（73.5%）、方案（3）最低（40.0%）。统计学分析表明，方案（5）与（3）之间排卵率的差异有显著性（P<0.05），而方案（4）与（3）、（5）与<4）之间排卵率的差异无显著性（P>0.05）；排卵周期妊娠率，方案（4）最高（50.0%）、方案（5）次之（40.0%）、方案（1）最低（0）。统计学分析表明，方案（5）与（1）、（4）与（1）之间排卵周期妊娠率的差异有显著性（P<0.05），而其余方案之间排卵周期妊娠率的差异无显著性（P>0.05）；OHSS均发生于使用hMG的方案，以方案（5）最高（61.8%）、方案（4）次之（8.3%），两方案间OHSS发生率的差异有高度显著性（P<0.01）。本文患者16例妊娠、妊娠率为50%，其中13例妊娠系采用方案（4）和（5）治疗，占81.3%。本文结果提示下丘脑性闭经欲生育患者，就减少OHSS的发生率和提高妊娠率而言，以LHRH+hMG或LHRH+hMG+hCG治疗最佳。
闭经是妇科常见病，下丘脑性闭经是最常见的一类。本文分析32例下丘脑性闭经合并不孕患者的治疗，并结合文献对这类患者的治疗进行探讨。
1一般资料
2008～2010年本院收治32例下丘脑性闭经合并不孕患者。年龄24～37岁，平均29岁。原发不孕23例、继发不孕9例。原发闭经6例、继发闭经26例，闭经期限7个月～14年，平均6年。闭经发生于流产后6例、产后1例、结核性腹膜炎后1例、情况不明者24例。I度闭经20例、II度闭经12例。32例FSH和（或）LH值、PRL和甲状腺功能测定均在正常范围；9例多囊卵巢综合征（PCOS）测定了血睾酮，有3例超过正常。25例患者作了垂体兴奋试验，呈正常反应14例，活跃反应11例。32例患者根据LH／FSH比值、垂体兴奋试验反应程度分为两组：A组15例，符合LH／FSH≥3和（或）垂体兴奋试验呈活跃反应的PCOS闭经患者；B组17例，符合LH／FSH<3和（或）垂体兴奋试验呈正常反应的其他下丘脑性闭经患者。
2治疗方法
患者入院后先肌注黄体酮或复方黄体酮，引起撤退性子宫出血，然后以下述各方案治疗，共87个周期，平均每例治疗2.7个周期。
（1）克罗米芬（CC）或CC+hCG，共19个周期。于撤退性子宫出血第5～9天每天口服CC50～100m~，加hCG者于卵泡成熟后1次肌注1万u。使用过此方案的患者，A组5例、B组3例。
（2）CC+hMG或CC+hMG+hCG，共2个周期。先以CC治疗[同（1）]。若卵泡发育缓慢，酌情每日肌注hMGl支（含FSH、LH各75u），hCG用法同（1）。使用过此方案的患者，A组、B组各1例。
（3）LHRH或LHRH+hCG，共20个周期。于撤退性子宫出血第1天开始，通过留置于前臂静脉的7号头皮针每2小时推注LHRH（中国科学院上海生物化学研究所东风生化技术公司产品）10～20μg，一日10次，持续至排卵后3天，hCG用法同（1）。使用过此方案的患者，A组5例、B组7例。
（4）LHRH十hMG或LHRH+hMG+hCG2个周期。LHRH、hCG用法同（3）；hMG于静注LHRH的第3、5、7天，各肌注l～2支，于第8天开始每日肌注上述量，至卵泡直径达15mm时停用。使用过此方案的患者，A组6例、B组1例。
（5）hMG或hMG+hCG，共34个周期。于撤退性子宫出血第5天（目前已改为第3天）开始肌注hMGl～2支/d，至卵泡直径达18mm时停用。疗程中若卵泡发育缓慢时，应隔3～5天加量1次，每次增加0.5～1支。加hCG者，于停用hMG后36—48小时1次肌注hCG 1万u。使用过此方案的患者，A组5例、B组11例。
治疗期间以B超监测卵泡发育，测BBT，每日或隔日宫颈粘液评分，并视卵泡发育情况调整LHRH、hMG剂量，当出现卵巢过度刺激（OHSS）倾向或已发生OHSS时，hMG减量或停用，并禁用hCG促排卵。本文诊断OHSS的标准是：①宫颈评分连续3天以上≥10分；②两侧卵巢卵泡总数>10个；③卵巢直径（三径平均值）＞5cm。
3结果
（1）32例患者有16例妊娠，妊娠率为50%。各种方案治疗结果见表l。方案2因治疗周期数太少，未列入以下各项统计学分析。分析表明，仅方案5与3之间排卵率的差异有显著性（P<0.05）；方案4排卵周期妊娠率最高，而且仅方案5与1之间排卵周期妊娠率的差异有显著性（P<0.05）；方案5 OHSS发生率最高，与方案1、3、4比较，差异有高度显著性（P<0.01）。本文87个治疗周期有23个周期发生OHSS，其中轻度6个、中度12个、重度5个，均发生于使用hMG的排卵周期。
（2）本文A、B两组患者治疗结果见表2。统计学分析表明，采用方案1、3、4、5，A、B两组排卵率的差异性均不显著（P>0.05），但采用方案5，A、B两组排卵周期妊娠率的差异有显著性（P<0.05）。
（3）16例患者妊娠的结局见表3，14次分娩获16个正常婴儿。统计学分析表明，A、B两组间妊娠率的差异有高度显著性（P<0.01），提示PCOS患者治疗后妊娠率低。
表1下丘脑性闭经合并不孕患者治疗结果
治疗
方案 治疗
周期数 排卵周期 OHSS
个数 % 妊娠次数 % 周期数 %
1 19 10 52.6 0 0 0
2 2 2 2/2 1 1/2 1 1/2
3 20 8 40.0 2 25.0 0 0
4 12 6 50.0 3 50.0 1 8.3
5 34 25 73.5 10 40.0 21 61.8
合计 87 51 58.6 16 31.4 23 26.4
表2下丘脑性闭经合并不孕患者治疗结果比较
治疗
方案 A组 B组
治疗周期数 排卵周期数 % 排卵周期妊娠次数 % 治疗周期数 排卵周期数 % 排卵周期妊娠次数 %
1 15 6 53.3 0 0 4 2 2/4 0 0
3 10 2 20.0 1 1/2 10 6 60.0 1 1/6
4 7 2 2/7 1 1/2 5 4 4/5 2 2/4
5 11 9 81.8 1 11.1 23 16 69.6 9 56.3
合计 43 21 48.8 3 14.3 42 28 66.7 12 42.9
表3A、B两组妊娠结局
病例数 妊娠 足月产
次数 早产
次数 流产
次数
例数 %
A组 15 3 20.6 1 2 0
B组 17 13 76.5 9 2 2
合计 32 16 50.0 10 4 2
4讨论
对于欲生育的下丘脑性闭经患者的治疗，是以药物诱导排卵，并选择性交或人工授精的时间以使其妊娠，目前常用的治疗方案有3种。
4.1CC或CC加其他药物CC为治疗下丘脑性闭经患者的首选药。单用CC无效者，在应用CC同时，根据患者不同情况加用强的松、溴隐亭、三苯氧胺、小剂量乙蔗酚、hMG、hCG或中药等，以提高妊娠率，减少副作用。有报道单用CC治疗，排卵率43.9%、排卵周期妊娠率4.8%。本文用CC及CC加hMG和（或）hCG治疗，总排卵率57.1%（12／21）、排卵周期妊娠率8.3%（1／12）。和文献报道的一样，妊娠率远低于排卵率。CC治疗妊娠率低的原因之一，可能与CC抗雌激素作用影响宫颈粘液粘稠度而不利于精子穿透有关。近年我们发现使用CC者，宫颈粘液评分在排卵前会有1～2天较高。因此，在卵泡成熟时应多次宫颈粘液评分，选择评分8分以上时性交或人工授精，有可能提高妊娠率。
4.2hMG或hMG+hCGCC治疗无效者可选择此方案。hMG治疗的排卵率90%左右，妊娠率50%～70%，治疗的主要并发症是OHSS和多胎妊娠，发生率分别为50%和10%～30%，严重的并发症可以致命。本文hMG+hCG治疗，排卵率73.5%、排卵周期妊娠率40.0%、OHSS发生率61.8%、双胎发生率20%（2/10），与报道相近。本文PCOS患者（A组）以方案（5）治疗，排卵率与B组无显著差异（P>0.05），但排卵周期妊娠率明显低于B组，两组的差异有显著性（P<0.05）。PCOS患者持续高LH值，以FSH、LH含量相同的hMG治疗的激素状态乃非自然过程，这可能是PCOS患者排卵率高妊娠率低的原因之一。故近有使用纯FSH或以hMG皮下脉冲给药治疗，以提高妊娠率的报道。
4.3LHRH脉冲式静脉注射下丘脑性闭经患者的基本缺陷是GnRH脉冲异常。1980年Leyendecker等首先报告采用脉冲式静脉注射LHRH，治疗因下丘脑性闭经所致的不育妇女，诱导排卵成功并获妊娠。以模拟生理节律的外源性LHRH间歇注射，代替内源性LHRH脉冲分泌，通过激活垂体释放LH、FSH，达到刺激卵泡发育及排卵的目的。张以文等报告此方案治疗排卵率85.7%、妊娠率35.7%。本文方案（3）以LHRH脉冲式静脉注射治疗，排卵率较低（40.0%），而排卵周期妊娠率25%，与报道相近。
本文除方案（2）外，排卵率以方案（5）最高（73.5%）、方案（3）最低（40.0%）。统计学分析表明，方案（5）与（3）之间排卵率的差异有显著性（P<0.05），而方案（4）与（3）、（5）与<4）之间排卵率的差异无显著性（P>0.05）；排卵周期妊娠率，方案（4）最高（50.0%）、方案（5）次之（40.0%）、方案（1）最低（0）。统计学分析表明，方案（5）与（1）、（4）与（1）之间排卵周期妊娠率的差异有显著性（P<0.05），而其余方案之间排卵周期妊娠率的差异无显著性（P>0.05）；OHSS均发生于使用hMG的方案，以方案（5）最高（61.8%）、方案（4）次之（8.3%），两方案间OHSS发生率的差异有高度显著性（P<0.01）。本文患者16例妊娠、妊娠率为50%，其中13例妊娠系采用方案（4）和（5）治疗，占81.3%。本文结果提示下丘脑性闭经欲生育患者，就减少OHSS的发生率和提高妊娠率而言，以LHRH+hMG或LHRH+hMG+hCG治疗最佳。