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基因疗法仍处于试验或草创阶段，充满着挑战。近些年来，基因疗法有一些初步成功的经验，但更多的是在总结经验和教训，因此这是一个喜忧参半的全新领域。但无论是成功的经验还是失败的教训对人类的健康和疾病治疗都是有利的。
成功的案例
尽管从理论上来讲，基因疗法可以施用到所有疾病。但由于其不成熟，基因疗法有一个最后安全原则，即在一种疾病使用了种种方法都无效之后，才可以尝试采用基因疗法。正因为如此，基因疗法的初步成功是体现在一些多年的医疗实践证明难以治疗的疾病或疑难病，例如帕金森氏病。
帕金森氏病又称震颤麻痹，是中老年人最常见的中枢神经系统变性疾病。主要症状是手指及四肢颤动、振摇，同时，肢体某一部分或全部肢体不能自主运动(麻痹)。患者一般在50～65岁开始发病，发病率随年龄增长而逐渐增加，60岁发病率约为1％70岁发病率达3‰～5‰，仅在中国目前就有约170多万人患此病。目前尚无方法可以使变性的神经细胞恢复。
帕金森氏病的病因是神经细胞的退行性变化，主要病变部位在大脑的黑质和纹状体。纹状体得名于其多纹的外形，来自于大量致密的纹状体～苍白球～黑质(纹苍黑)纤维，也就是基底核。基底核的黑质细胞数量逐渐减少、功能逐步丧失，会使大脑的一种神经介质多巴胺减少，从而引起震颤麻痹。同时，根据动物实验和流行病学的调查，也提示帕金森氏病与遗传有一定的关系。
对于这种目前暂无方法治疗的疾病就可以用基因疗法来试验治疗。
2007年6月，美国康奈尔大学韦尔医学院的卡普里特等人对12例帕金森病患者进行了I期临床试验治疗。结果表明，以腺相关病毒(AAV)作为载体将谷氨酸脱羧酶(GAD)基因导入基底核，治疗帕金森病安全性良好。治疗3个月后，患者运动功能改善25％～30％。
GAD可催化Y～氨基丁酸(GABA)的合成，后者发挥对运动神经的抑制功能。在帕金森病患者中。黑质细胞产生GABA的能力下降，造成运动功能控制乏力。该试验有12例患者，其中男性11例、女性1例，平均年龄58，2岁。患者每4例1组，共分3组，分别接受小剂量、中等剂量和大剂量的腺相关病毒谷氨酸脱羧酶注射。研究者临床评价了患者在基线，注射后1、3、6和12个月时的用药情况，随访1年。评价该基因疗法的有效性采用帕金森病评分量表(UPDRS)，日常活动量表(ADL)、神经心理学测试和18F～脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影(PET)等方法。
所有患者没有发现与基因疗法相关的不良反应。患者的运动UPDRS评分有显著改善，尤其是与患者未接受治疗的一侧相对比。患者UPDRS评分改善在治疗后3个月开始，改善程度达25％～30％，改善一直持续到治疗后第12个月，一些患者运动功能改善程度可达40％～65％。PET扫描结果表明，在接受治疗的半脑中丘脑代谢活性有显著下降，与接受DBS手术者相似。而DBS是脑深部慢性电刺激，即脑起搏器治疗，于上世纪末开始应用于临床，是目前世界上较好的治疗帕金森病方法，能克服毁损手术的缺点，副作用少，不破坏脑的神经核团。而基因疗法试验治疗后，患者临床运动评分改善与大脑辅助运动区代谢增加高度相关。在基因治疗后的1年内，没有发现不良反应，初步证实了腺相关病毒载谷氨酸脱羧酶基因疗法的安全性。
基因疗法的风险
既然基因疗法是试验治疗，就不可避免地会存在风险，因此现在的基因疗法实际上是对人类的一种挑战。同样是一例用腺相关病毒介导的基因疗法就出现了大问题。
2007年7月2日美国伊利诺斯州36岁的乔妮·莫尔因患风湿性关节炎而接受基因疗法治疗，所使用的药物是华盛顿西雅图的目标遗传公司(TGC)研发的tgAAC94，是用遗传工程改造而携带了一种额外基因的病毒。把它注射进关节，能源源不断地产生一种能阻止关节炎性分子的蛋白质，治疗关节炎。
恩利(Enbrel)是一种治疗风湿性关节炎比较有效的药物，也称为肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂(蛋白)。以前的研究发现，TNF对诱发风湿性关节炎有重要作用，因为它就是体内免疫系统的组成部分，在杀伤肿瘤细胞的同时也参与对关节的攻击。恩利能与TNF结合，竞争性地抑制TNF同其受体的结合，而TNF只有同其受体结合才能产生攻击关节的作用。尽管恩利治疗风湿性关节炎有效，但它们并不能进入所有的关节，因此只能靠定期注射。
于是，TGC利用一种遗传工程改造的病毒——腺相关病毒(AAV)作为载体，把为TNF抑制蛋白编码的一种基因转入AAV中，可直接注射到关节中。携带了外源性基因的病毒进入关节后，能产生TNF抑制蛋白，等于送给病人一个持续不断提供TNF抑制蛋白的“定点仓库”，从而长期有效地治疗风湿性关节炎。这种产品(药物)就是tgAAC94。使用tgAAC94后，7月24日，莫尔因全身广泛性出血和肝脏衰竭而死亡。
事故发生后，美国食品与药物管理局(FDA)下令暂停这类治疗风湿性关节炎的基因疗法，并调查其他28项使用腺相关病毒的基因疗法试验。但是，此后美国国立卫生研究院(NIH)和FDA任命的一个独立的调查委员会得出结论，莫尔之死不是因为基因疗法，而是因为迅速在其全身蔓延的真菌感染。这种病称为组织胞浆菌病，是由莫尔同时服用的免疫抑制药物阿达木单抗(Humira)所引起。因此，FDA于2007年11月26日再次批准恢复目标遗传公司的风湿性关节炎基因疗法试验。
但是，也有专业人员，怀疑，究竟是基因疗法的药物t gAAC94，还是阿达木单抗引起的问题还需要澄清，因为，对关节炎的基因疗法也是抑制患者的免疫系统的。
伦理底线必须坚守
由于基因疗法存在风险，因此试验这种疗法有一系列伦理规则。而美国因基因疗法去世的乔妮·莫尔案例就存在违背伦理规则的行为。
调查小组认为，莫尔之死，对其治疗的大夫特拉普的行为应受到伦理拷问。他于2007年2月12日邀请莫尔参加注射tgAAC94的基因疗法试验，莫尔马上痛快地在知情同意书上签字，而特拉普则抽取了莫尔几小管血样供研究中使用。特拉普说，他全面地向莫尔解释了试验的危险性。然而，临床研究的两个基本伦理原则没有被遵守。
一是知情同意书是要让病人带回家中阅读并让病人仔细考虑，而不能在第一次看完协议就签字。二是，当病人的大夫是一项研究的主要研究者时，应当由他人来提出建议，即回避原则。而特拉普是这项基因疗法试验的主要参与者，而且他每推荐一个受试者可以从TGC获得报酬，这是利用其职务收受好处。
所以，即使特拉普不受到法律追究，其行为也不符合临床伦理规范。同时，由于基因疗法的风险不被人们所知，临床试验更应当慎而又慎。例如，尽管有大量研究证明用腺相关病毒作基因疗法的载体是安全的，但早在2000年，美国国立卫生研究院前主任瓦姆斯(ValnHS)就透露，在美国共发生了691例利用腺相关病毒进行基因试验治疗的严重事件，但向国立卫生研究院汇报的只有39例。
另一方面基因疗法的原理和多种方法在目前也存在很大风险。例如，目前基因疗法所采用的方式大致有下面一些：
一是基因矫正，将致病基因的异常碱基进行纠正，而正常部分予以保留：二是基因置换，用正常基因替换病变细胞内的致病基因；三是基因增补，不去除异常基因，将目的基因导入病变细胞或其他细胞，使其表达产物补偿缺陷基因的功能，或使原有的功能得到加强；四是基因失活，即在翻译和转录水平阻断某些基因的异常表达。
上述所有方法都处于试验状态，而且也是一种人和生物遗传DNA分子结构的改变和重组，因此如果一出问题就不仅是患者的死亡，而且涉及到遗传和变异问题，因此，对基因疗法的要求在今天应当是最为严格的。
责任编辑 张田勘
成功的案例
尽管从理论上来讲，基因疗法可以施用到所有疾病。但由于其不成熟，基因疗法有一个最后安全原则，即在一种疾病使用了种种方法都无效之后，才可以尝试采用基因疗法。正因为如此，基因疗法的初步成功是体现在一些多年的医疗实践证明难以治疗的疾病或疑难病，例如帕金森氏病。
帕金森氏病又称震颤麻痹，是中老年人最常见的中枢神经系统变性疾病。主要症状是手指及四肢颤动、振摇，同时，肢体某一部分或全部肢体不能自主运动(麻痹)。患者一般在50～65岁开始发病，发病率随年龄增长而逐渐增加，60岁发病率约为1％70岁发病率达3‰～5‰，仅在中国目前就有约170多万人患此病。目前尚无方法可以使变性的神经细胞恢复。
帕金森氏病的病因是神经细胞的退行性变化，主要病变部位在大脑的黑质和纹状体。纹状体得名于其多纹的外形，来自于大量致密的纹状体～苍白球～黑质(纹苍黑)纤维，也就是基底核。基底核的黑质细胞数量逐渐减少、功能逐步丧失，会使大脑的一种神经介质多巴胺减少，从而引起震颤麻痹。同时，根据动物实验和流行病学的调查，也提示帕金森氏病与遗传有一定的关系。
对于这种目前暂无方法治疗的疾病就可以用基因疗法来试验治疗。
2007年6月，美国康奈尔大学韦尔医学院的卡普里特等人对12例帕金森病患者进行了I期临床试验治疗。结果表明，以腺相关病毒(AAV)作为载体将谷氨酸脱羧酶(GAD)基因导入基底核，治疗帕金森病安全性良好。治疗3个月后，患者运动功能改善25％～30％。
GAD可催化Y～氨基丁酸(GABA)的合成，后者发挥对运动神经的抑制功能。在帕金森病患者中。黑质细胞产生GABA的能力下降，造成运动功能控制乏力。该试验有12例患者，其中男性11例、女性1例，平均年龄58，2岁。患者每4例1组，共分3组，分别接受小剂量、中等剂量和大剂量的腺相关病毒谷氨酸脱羧酶注射。研究者临床评价了患者在基线，注射后1、3、6和12个月时的用药情况，随访1年。评价该基因疗法的有效性采用帕金森病评分量表(UPDRS)，日常活动量表(ADL)、神经心理学测试和18F～脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影(PET)等方法。
所有患者没有发现与基因疗法相关的不良反应。患者的运动UPDRS评分有显著改善，尤其是与患者未接受治疗的一侧相对比。患者UPDRS评分改善在治疗后3个月开始，改善程度达25％～30％，改善一直持续到治疗后第12个月，一些患者运动功能改善程度可达40％～65％。PET扫描结果表明，在接受治疗的半脑中丘脑代谢活性有显著下降，与接受DBS手术者相似。而DBS是脑深部慢性电刺激，即脑起搏器治疗，于上世纪末开始应用于临床，是目前世界上较好的治疗帕金森病方法，能克服毁损手术的缺点，副作用少，不破坏脑的神经核团。而基因疗法试验治疗后，患者临床运动评分改善与大脑辅助运动区代谢增加高度相关。在基因治疗后的1年内，没有发现不良反应，初步证实了腺相关病毒载谷氨酸脱羧酶基因疗法的安全性。
基因疗法的风险
既然基因疗法是试验治疗，就不可避免地会存在风险，因此现在的基因疗法实际上是对人类的一种挑战。同样是一例用腺相关病毒介导的基因疗法就出现了大问题。
2007年7月2日美国伊利诺斯州36岁的乔妮·莫尔因患风湿性关节炎而接受基因疗法治疗，所使用的药物是华盛顿西雅图的目标遗传公司(TGC)研发的tgAAC94，是用遗传工程改造而携带了一种额外基因的病毒。把它注射进关节，能源源不断地产生一种能阻止关节炎性分子的蛋白质，治疗关节炎。
恩利(Enbrel)是一种治疗风湿性关节炎比较有效的药物，也称为肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂(蛋白)。以前的研究发现，TNF对诱发风湿性关节炎有重要作用，因为它就是体内免疫系统的组成部分，在杀伤肿瘤细胞的同时也参与对关节的攻击。恩利能与TNF结合，竞争性地抑制TNF同其受体的结合，而TNF只有同其受体结合才能产生攻击关节的作用。尽管恩利治疗风湿性关节炎有效，但它们并不能进入所有的关节，因此只能靠定期注射。
于是，TGC利用一种遗传工程改造的病毒——腺相关病毒(AAV)作为载体，把为TNF抑制蛋白编码的一种基因转入AAV中，可直接注射到关节中。携带了外源性基因的病毒进入关节后，能产生TNF抑制蛋白，等于送给病人一个持续不断提供TNF抑制蛋白的“定点仓库”，从而长期有效地治疗风湿性关节炎。这种产品(药物)就是tgAAC94。使用tgAAC94后，7月24日，莫尔因全身广泛性出血和肝脏衰竭而死亡。
事故发生后，美国食品与药物管理局(FDA)下令暂停这类治疗风湿性关节炎的基因疗法，并调查其他28项使用腺相关病毒的基因疗法试验。但是，此后美国国立卫生研究院(NIH)和FDA任命的一个独立的调查委员会得出结论，莫尔之死不是因为基因疗法，而是因为迅速在其全身蔓延的真菌感染。这种病称为组织胞浆菌病，是由莫尔同时服用的免疫抑制药物阿达木单抗(Humira)所引起。因此，FDA于2007年11月26日再次批准恢复目标遗传公司的风湿性关节炎基因疗法试验。
但是，也有专业人员，怀疑，究竟是基因疗法的药物t gAAC94，还是阿达木单抗引起的问题还需要澄清，因为，对关节炎的基因疗法也是抑制患者的免疫系统的。
伦理底线必须坚守
由于基因疗法存在风险，因此试验这种疗法有一系列伦理规则。而美国因基因疗法去世的乔妮·莫尔案例就存在违背伦理规则的行为。
调查小组认为，莫尔之死，对其治疗的大夫特拉普的行为应受到伦理拷问。他于2007年2月12日邀请莫尔参加注射tgAAC94的基因疗法试验，莫尔马上痛快地在知情同意书上签字，而特拉普则抽取了莫尔几小管血样供研究中使用。特拉普说，他全面地向莫尔解释了试验的危险性。然而，临床研究的两个基本伦理原则没有被遵守。
一是知情同意书是要让病人带回家中阅读并让病人仔细考虑，而不能在第一次看完协议就签字。二是，当病人的大夫是一项研究的主要研究者时，应当由他人来提出建议，即回避原则。而特拉普是这项基因疗法试验的主要参与者，而且他每推荐一个受试者可以从TGC获得报酬，这是利用其职务收受好处。
所以，即使特拉普不受到法律追究，其行为也不符合临床伦理规范。同时，由于基因疗法的风险不被人们所知，临床试验更应当慎而又慎。例如，尽管有大量研究证明用腺相关病毒作基因疗法的载体是安全的，但早在2000年，美国国立卫生研究院前主任瓦姆斯(ValnHS)就透露，在美国共发生了691例利用腺相关病毒进行基因试验治疗的严重事件，但向国立卫生研究院汇报的只有39例。
另一方面基因疗法的原理和多种方法在目前也存在很大风险。例如，目前基因疗法所采用的方式大致有下面一些：
一是基因矫正，将致病基因的异常碱基进行纠正，而正常部分予以保留：二是基因置换，用正常基因替换病变细胞内的致病基因；三是基因增补，不去除异常基因，将目的基因导入病变细胞或其他细胞，使其表达产物补偿缺陷基因的功能，或使原有的功能得到加强；四是基因失活，即在翻译和转录水平阻断某些基因的异常表达。
上述所有方法都处于试验状态，而且也是一种人和生物遗传DNA分子结构的改变和重组，因此如果一出问题就不仅是患者的死亡，而且涉及到遗传和变异问题，因此，对基因疗法的要求在今天应当是最为严格的。
责任编辑 张田勘