破解“桌子”密码

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  短发、清瘦,背着双肩背包——走在清华大学的校园里,“90后”女孩万蕊雪和清华园里莘莘学子没什么两样。
  可是,万蕊雪真的不一样。26岁时,她就已经在世界顶级学术期刊《科学》杂志上以第一作者身份发表了6篇文章,并入选中国科学技术协会“未来女科学家计划”,是全国5名入选者中唯一在读的博士研究生。2018年11月23日,《科学》杂志和生命科学实验室颁发的2018年度青年科学家奖揭晓,万蕊雪因在剪接体三维结构及RNA剪接方面的研究成果,成为细胞及分子生物学类别的胜出者。
  2013年,23岁的万蕊雪正在中山大学海洋科学学院读大四,按照学制,本科毕业后,她可以直接读博士。但是,万蕊雪选定了自己的研究方向——生物大分子结构,清华大学施一公实验室成了她的最佳选择。两次发邮件争取,万蕊雪接到了施一公亲自打来的电话:“欢迎到我的实验室做毕业设计,清华见!”
  刚到清华大学,万蕊雪有点儿适应不了,做实验就和吃饭、睡觉一样,成为生活的日常。好强的万蕊雪开始细心学习师兄师姐的实验操作,先模仿再创新。没过多久,她就把实验安排得井井有条。在导师施一公的建议下,她勇敢地开始研究剪接体的三维结构与分子机理,这可是结构生物学领域的世界级难题。
  这个世界级难题到底难在哪儿?它难在复杂,难在动态。万蕊雪用桌子打了个比方:“桌子其实是个复杂的结构,由桌腿、桌板和其他零件组成。剪接体也一样,它包含一百多种蛋白,每个蛋白都有它的功能。”不仅如此,剪接体还是动态的,“桌子组装好就固定了,但剪接體在催化剪接反应过程中会随时组装,就好比这桌子,桌腿随时飞走了,然后又来了其他三个零件。正是因为不稳定,人们很难捕捉到它的结构。”
  想要破解“桌子”的密码,最直接的方法就是看清它的三维结构,这需要借助单颗粒冷冻电子显微镜技术,“就是给桌子的各个角度拍照,再通过照片想象桌子本来的样子。”万蕊雪说,这一过程可能需要上万个“桌子”,且需要对“桌子”的每一个角度拍照,而“桌子”的特质又不稳定,所以还原出它的结构难上加难。在结构生物学领域,大家都认为研究剪接体的三维结构是“不可能完成的任务”。
  收集电镜数据需要手动拍照,为了保证数据质量和收集效率,课题组实行24小时轮班制。3位成员轮流“趴”在电镜平台和计算机前,每半分钟记录一次数据,平均一个人一天要记录960次。万蕊雪主动承担了半夜的工作,每3个小时仅有5分钟的电镜相机校准时间可以上厕所或者喝口水。
  终于,所有的付出没有白费。两篇阐释生命大分子剪接体结构的文章发表在《科学》杂志上,这是世界上首次报道剪接体的高分辨率结构。对于这项研究成果,2009年诺贝尔生理与医学奖得主、哈佛大学医学院教授杰克·肖斯德克这样评价:“剪接体是细胞内最后一个被等待解析结构的超大复合体,我们等待这一刻实在等待太久了。”
  实验室有跑步的传统。每天下午4点,操场上总能见到施一公带着学生跑步的身影。久而久之,万蕊雪也爱上了这项运动,并从最初极其吃力到现在跑5千米能够控制在25分钟左右。
  万蕊雪觉得,跑步和科研有许多相似之处,她说:“做科研就像跑马拉松,不仅要有耐心,更要有热情,跑到最后,对手其实就是自己。”
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