【摘 要】
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人肺具有巨大表面积,并与外部环境有特殊的界面。肺组织是由多种类型的细胞组成的,这些细胞在其一生中不断暴露于化学、物理、激素、免疫和外源性压力因素中。肺部细菌感染型肺病是常见的公共卫生健康问题,给国家或者城市的医疗保健系统带来了沉重的负担。呼吸道感染是导致全世界最多死亡的感染性疾病。吸入式抗菌药物在治疗肺部感染方面逐渐获得了广泛的关注,尤其是针对耐药性的细菌性肺部感染。事实上,雾化抗生素提供了一种优
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人肺具有巨大表面积,并与外部环境有特殊的界面。肺组织是由多种类型的细胞组成的,这些细胞在其一生中不断暴露于化学、物理、激素、免疫和外源性压力因素中。肺部细菌感染型肺病是常见的公共卫生健康问题,给国家或者城市的医疗保健系统带来了沉重的负担。呼吸道感染是导致全世界最多死亡的感染性疾病。吸入式抗菌药物在治疗肺部感染方面逐渐获得了广泛的关注,尤其是针对耐药性的细菌性肺部感染。事实上,雾化抗生素提供了一种优越的方法,可以直接将大剂量的抗菌药物输送到受感染的细胞和细菌周围,而不必通过全身循环,从而减少药物毒性,提高现有抗菌药物的生物利用率。然而,影响临床结果的重要决定因素是抗生素在细菌感染部位的浓度/持久性以及药物能渗透到肺泡管和支气管的程度。本文首先对真实的呼吸道病理粘液样本进行了分析;对呼吸道粘液穿透与粒子表面特性的适配性进行了研究;揭示了具有粘液扩散优势的一系列聚电解质材料的性质规律;设计合成了可以用于治疗不同肺部细菌感染的雾化递送纳米体系,同时验证了雾化递送纳米体系的功能优势以及在体内肺部感染中的治疗作用。1.在分析病理粘液的基础上,利用多粒子追踪的手段探究了粒子表面电荷和粒径大小的变量对纳米粒子在粘液中扩散动力学的影响。揭示了具有粘液扩散优势的一系列聚电解质材料的性质规律,即中性或负电性、粒径＜400 nm且表面亲水的粒子具有更好的粘液扩散能力。有利于阐明吸入治疗性纳米颗粒的设计标准。2.设计合成了三种用于雾化的纳米递送系统(其中使用的聚合物材料包括透明质酸钠-HA,聚乳酸-羟基乙酸共聚物-PLGA,聚β-氨基酯-PAE;抗生素药物为多粘菌素-B（PMB）和万古霉素（Van）,即HA@PLGA-PMB NPs、HA@PLGA-Van NPs和HA-PAE/PMB NPs。验证了它们在体外粘液渗透、体外抗菌效果、细胞安全性、细胞摄取功能和体内雾化沉积方面的优势。其中HA@PLGA-PMB/Van NPs具有更好的粘液穿透效率,为游离药物的2.9倍;同样保持了良好的体外抗菌活性和肺泡细胞摄取功能。HA-PAE/PMB NPs在粘液中有较好的运动扩散性质（＜MSD＞值为游离药物的1000倍）,在低p H值下具有响应快速释放药物的功能。3.构建不同细菌感染的小鼠模型,在不同感染模型中进行雾化给药治疗验证了雾化递送系统优异的体内治疗效果。HA@PLGA-PMB/Van NPs雾化给药治疗后显著降低肺部细菌载量,体内抗菌治疗的效率是游离药物的1.5倍,同时可有效缓解肺部炎症和损伤,调节炎症因子水平。在重症肺部感染的治疗中雾化给予HA-PAE/PMB NPs较游离药物具有更好恢复的肺正常功能的疗效。为雾化递送纳米颗粒的临床应用奠定了基础。我们设计合成的纳米颗粒都具有合适的电性和尺寸,是符合雾化递送时粘液渗透的要求。同时纳米颗粒具有优异的功能,如良好的粘液渗透或者扩散性质,良好的抗菌活性,良好的细胞生物相容性和细胞摄取功能。HA@PLGA-PMB NPs、HA@PLGA-Van NPs和HA-PAE/PMB NPs在雾化递送治疗肺部感染方面具有很好的效果,且安全性良好,这些为雾化递送纳米颗粒用于治疗肺部感染疾病的临床应用奠定了基础。
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