【摘 要】
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目的:端粒长度被认为是衰老的生物标志物和年龄相关疾病的危险因素,与心血管疾病、糖尿病、癌症的发生发展有关。随着年龄的增长,端粒逐渐缩短是不可避免的,端粒缩短率可能受到饮食模式、体育锻炼和重金属暴露等多种可变因素的影响。由于采矿和冶炼活动,大量重金属被释放到环境中,重金属暴露,特别是那些引起氧化应激的金属,已被发现与端粒长度有关。既往研究成果更多集中在单一金属暴露对健康的损害效应,然而环境中金属往往
【基金项目】
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国家自然科学基金-面上项目:基因遗传变异对锰暴露工人血浆锰和细胞毒作用的遗传调控,项目合同编号:81472962,项目起止时间:2015.01-2018.12; 广西自然科学基金-创新研究团队项目:环境暴露组与基因组学研究,项目合同编号:2017GXNSFGA198003,项目起止时间:2017.07-2021.06; 广西基因组与个体化医学研究重点实验室:广西重点实验室运行补助项目,项目合同编号
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目的:端粒长度被认为是衰老的生物标志物和年龄相关疾病的危险因素,与心血管疾病、糖尿病、癌症的发生发展有关。随着年龄的增长,端粒逐渐缩短是不可避免的,端粒缩短率可能受到饮食模式、体育锻炼和重金属暴露等多种可变因素的影响。由于采矿和冶炼活动,大量重金属被释放到环境中,重金属暴露,特别是那些引起氧化应激的金属,已被发现与端粒长度有关。既往研究成果更多集中在单一金属暴露对健康的损害效应,然而环境中金属往往以复合暴露的形式存在。评估单一金属暴露对健康的影响,可能会低估由于金属之间相互作用造成的真实影响。因此,明确多种重金属复合暴露对端粒的损伤作用有着重要意义。但是有关重金属复合暴露与端粒长度关联的研究还很少。方法:1.职业锰暴露工人血细胞重金属浓度与相对端粒长度关联的单金属模型分析（1）研究设计及研究对象的选择:采用横断面研究设计,基于锰暴露工人健康队列,选取2017年随访并且完成端粒长度检测的809名锰暴露工人。（2）生物样本检测:应用ICP-MS（Inductive Coupled Plasma Mass Spectrometer,电感耦合等离子体质谱仪）检测职业锰暴露工人血细胞中的重金属浓度。（3）相对端粒长度检测:采用实时定量PCR方法测定锰暴露工人外周血白细胞的相对端粒长度。（4）统计分析:采用广义线性回归模型分析重金属浓度和相对端粒长度的影响因素,以及单个金属与相对端粒长度的关联。2.职业锰暴露工人血细胞重金属浓度与相对端粒长度关联的多金属模型分析（1）研究设计及研究对象的选择:以第一部分的研究人群为研究对象。（2）生物样本和相对端粒长度检测:以第一部分的金属浓度和相对端粒长度进行分析。（3）统计分析:（1）应用LASSO回归筛选与相对端粒长度相关的金属,并结合广义线性回归构建多金属复合暴露模型,分析多金属复合暴露与相对端粒长度之间的关系。（2）应用广义线性回归模型、分层分析、限制性立方样条计算血细胞重金属浓度与相对端粒长度之间的相关关系及剂量-反应关系。结果:1.职业锰暴露工人血细胞重金属浓度与相对端粒长度关联的单金属模型分析（1）相对端粒长度的影响因素主要有工种,年龄和工龄。低、中、高暴露组的相对端粒长度均低于对照组的,40～岁、50～岁年龄段的相对端粒长度均低于20～岁的,工龄10～20年的工人相对端粒长度较低（P<0.05）。（2）血细胞锰、钴、铜、锑、砷、钼、镉和铅的浓度存在性别差异。在吸烟人群和饮酒人群中,血细胞砷、镉和铅的浓度显著较高。（3）单金属模型结果显示:在连续型变量模型中,血细胞锰、铜、铅浓度每增加1%,相对端粒长度分别下降0.12%、0.32%和0.08%。分类型变量模型中,血细胞锰、铜、铅的浓度与相对端粒长度呈负相关(Ptrend<0.05)。另外,分层分析发现血细胞中锰、铜和铅的浓度与相对端粒长度的关联性在女性人群中显著。2.职业锰暴露工人血细胞重金属浓度与相对端粒长度关联的多金属模型分析（1）LASSO回归结果显示:LASSO回归筛选出与相对端粒长度相关的锰、铜和铅3个金属。（2）金属复合暴露模型:将LASSO回归筛选出来的锰、铜和铅同时纳入广义线性回归模型,校正相关因素后结果显示:血细胞锰和铜的浓度每增加1%,相对端粒长度下降0.1%和0.32%。（3）金属联合作用:以低锰+低铜做为参照,低锰+高铜,高锰+低铜,高锰+高铜联合作用均与相对端粒长度呈负相关(Ptrend<0.001)。（4）剂量-反应关系:血细胞锰浓度与相对端粒长度呈倒“U”形的非线性剂量反应关系（锰:P for overall<0.001,P for nonlinearity0.05)。结论:（1）血细胞10种重金属中,血细胞锰浓度与相对端粒长度呈倒“U”型关系,而血细胞铜浓度与相对端粒长度呈负向线性关系,两者的联合作用亦可使相对端粒长度缩短。（2）在男性工人中,血细胞锰和年龄的交互作用缩短相对端粒长度。
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