【摘 要】
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目的:基于网络药理学方法,运用在线数据库分析大黄素治疗类风湿性关节炎的作用机制并在MH7A细胞系中验证。方法:（1）在 TCMSP、OMIM、Genecards、DisGeNET 等数据库中查找,分别获得大黄素作用靶点及类风湿性关节炎相关基因后,构建靶点蛋白质相互作用网络（PPI）,同时对交集基因进行基因本体论（GO）与京都基因百科全书（KEGG通路）富集分析。（2）运用AutoDock vina
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目的:基于网络药理学方法,运用在线数据库分析大黄素治疗类风湿性关节炎的作用机制并在MH7A细胞系中验证。方法:（1）在 TCMSP、OMIM、Genecards、DisGeNET 等数据库中查找,分别获得大黄素作用靶点及类风湿性关节炎相关基因后,构建靶点蛋白质相互作用网络（PPI）,同时对交集基因进行基因本体论（GO）与京都基因百科全书（KEGG通路）富集分析。（2）运用AutoDock vina软件模拟分子对接,进一步确认核心靶点。（3）预实验中以20μM为梯度,分别给予80、60、40、20、80μM浓度大黄素与细胞共同培养。采用Cell Counting Kit-8细胞计数法（CCK8）及MTT法筛选大黄素作用的最佳浓度。其中MTT实验还设置了一组加入TNF-α的组别作为对照。（4）随后将购买的人类风湿成纤维样滑膜细胞（RA-FLS）MH7A细胞分为对照组、TNF-α组、大黄素组。除对照组外,TNF-α组和大黄素组给予TNF-α 10ng/ml诱导,而大黄素组据预实验筛选的最佳浓度进行实验。各组进行细胞划痕实验、流式细胞周期实验和RT-PCR、WB实验,观察MH7A细胞的增殖情况及核心靶点、NF-κB通路蛋白表达水平。（5）对TNF-α诱导并经大黄素处理的类风湿样大鼠成纤维滑膜细胞进行RNA测序分析。结果:（1）通过网络药理分析,获得大黄素和类风湿性关节炎交集基因32个,其核心关键靶点为CAPS3、ESR1、MAPK14等,分子对接提示大黄素与核心靶点能较好的结合并且大黄素主要参与NF-κB信号通路等调控。（2）CCK-8及MTT法检测显示,20、40、60、80μmol/L不同浓度大黄素组MH7A细胞存活率均显著下降（P＜0.05）,其抑制作用随浓度增高逐渐加强（P＜0.05）。（3）细胞划痕实验显示,与对照组比较,TNF-α组细胞间距缩小（P＜0.05）,与TNF-α组比较,大黄素组细胞间距明显增宽（P＜0.05）。流式细胞周期实验显示,较对照组,TNF-α组G0/G1期细胞比例降低（P＜0.05）,大黄素组G0/G1期细胞比例增多（P＜0.05）。（4）ELISA检测显示,与对照组比较,TNF-α组IL-6及IL-1β明显升高（P＜0.05）,与TNF-α组比较,80μmol/L大黄素组IL-6及IL-1β水平明显下降（P＜0.05）。（5）RT-PCR法显示,与对照组比较,TNF-α组PTGS2、p38MAPK的mRNA表达上调,而CASP3表达水平降低（P＜0.05）。与TNF-α组比较,80μmol/L大黄素组PTGS2、p38MAPK表达明显下降（P＜0.05）,CASP3表达水平明显升高（P＜0.05）。（6）WB法显示,与对照组比较,TNF-α组NF-kB蛋白表达水平明显升高（P＜0.05）,与TNF-α组比较,80μmol/L大黄素组明显降低（P＜0.05）。（7）高通量RNA测序分析显示,大黄素主要通过细胞因子、趋化因子受体等途径调控经TNF-α诱导的大鼠FLS细胞。结论:TNF-α诱导MH7A细胞增殖,而大黄素能明显抑制细胞增殖和IL-6、IL-1β等炎症因子,并下调PTGS2、p38MAPK和上调CASP3表达水平,调节NF-κB信号通路,其作用为治疗类风湿性关节炎的可能机制,为后续进一步研究提供思路和借鉴。
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