论文部分内容阅读
目的:近年来,我国对于罕见病越来越关注。急性间歇性卟啉病（Acute Intermittent Porphyria,AIP）属于罕见病,是由于编码卟胆素原脱氨酶（hydroxymethylbilane synthase,HMBS）的基因发生功能丧失性突变而引起的卟啉代谢障碍。目前我国AIP的相关研究较少,且多为个案报道,缺乏对我国AIP患者临床特征的系统分析。本研究通过对本中心成功诊治的4例AIP患者的临床资料进行归纳分析,同时复习中国目前所有公开发表的明确有HMBS基因突变的AIP病例的相关文献,总结我国AIP患者的临床特征,以期提高医务人员对AIP的认识,减少误诊误治。方法:以山西医科大学第一医院自2016年1月1日至2022年2月28日成功诊治的4例AIP患者为研究对象,对其进行较为详细全面的资料收集（包括基本情况、病史、临床表现、实验室和影像学辅助检查、诊治经过及基因测序结果等）;并对其进行长期随访;分析总结其临床特点。计算机检索Pub Med及中国知网、万方数据知识服务平台、维普网,收集建库至2022年2月28日所有公开发表的明确有HMBS基因突变、临床资料相对完善的中国AIP病例的相关文献,进行回顾性总结,探讨我国AIP患者的临床特点。结果:1.病例分析:本研究共纳入4例AIP患者（患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ）,均为青年女性,均多次经历过AIP的急性发作,其中3例的发作与月经有关。临床表现:4位患者均以急性腹痛起病,还伴有高血压、心动过速等自主神经症状,以及乏力、四肢麻木等外周神经症状。患者Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ发作时病情较重,曾出现癫痫样发作、意识障碍等症状,为“神经症状型”。患者Ⅱ病情较轻,以消化系统症状为主,为“腹痛型”。4位的尿液晒后颜色均变红。实验室结果:除贫血、肝功能不全、尿卟胆素原（porphobilinogen,PBG）定性试验结果阳性外,4人在发病时均出现低钠血症,主要原因考虑为抗利尿激素分泌异常综合征。而且观察到患者Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ的癫痫样发作均出现在严重低钠血症时,特别是血钠骤降时。4位患者在AIP诊治期间还出现了尿酸水平波动:在AIP发作病情较轻时,患者尿酸水平升高;但病情加重时,升高的尿酸水平出现下降;经过治疗后随着病情的缓解,尿酸水平又再次升高;且呈现尿酸水平与血钠水平相伴随变化的趋势。治疗:4位患者均在接受了以糖负荷为主的治疗后,AIP发作得到控制。除静脉补钠外,患者Ⅲ和Ⅳ曾短期应用小剂量托伐普坦,有效纠正了其顽固性低钠血症。基因测序:4位患者行基因检测均发现HMBS基因杂合突变:Ⅰ（c.1078*46del）、Ⅱ（c.160+5G＞C）、Ⅲ（c.730731del CT）、Ⅳ（c.518G＞C）。其中c.518G＞C是本研究新报道的突变,为错义突变（p.R173P）,经Polyphen-2、SIFT和Mutation Taster软件预测均提示有害,依ACMG分类为可能致病性突变。2.文献分析:共纳入32篇文献、65例AIP患者,其中女56例、男9例,发病年龄多集中在20~39岁[83.1%（54/65）]。临床特征:（1）临床表现:腹痛（96.9%,63/65）是最常见的临床表现。56.9%（37/65）的患者出现中枢神经系统症状,如意识障碍、癫痫样发作等;30.8%（20/65）的患者有自主神经症状;13.8%（9/65）的患者出现外周神经系统症状;9.2%（6/65）的患者出现精神症状。33.8%（22/65）的患者有深色尿。35例曾多次经历过AIP的急性发作;部分患者的疾病发作可能与月经（9例）、妊娠和分娩（4例）、劳累（3例）、饮酒（2例）及节食（1例）有关。（2）辅助检查:25例AIP患者报道有低钠血症,出现贫血和肝功能异常的患者均为11例,6例患者出现肾功能异常,个别患者（4例）出现激素水平的紊乱。25例行尿PBG定性试验,结果均为阳性。（3）治疗情况:27例AIP患者接受了糖负荷治疗,其中25例患者状况好转。2例患者接受了糖负荷联合血红素治疗,最终1例好转。基因分析:共报道26个基因突变,其中R173位突变的报道例数最多（共12例）,其中8例患者为R173W突变（6例神经症状型,2例腹痛型）,4例为R173Q突变（3例神经症状型,1例腹痛型）。即使携带有同一突变,不同患者也可表现出不同的临床表型。结论:1.AIP多见于青年女性,临床表现主要为腹痛、神经精神症状、深色尿。2.低钠血症是AIP急性发作常见的实验室异常;AIP患者癫痫样发作可能与严重低钠血症有关。3.糖负荷治疗是我国目前临床上最常用的控制AIP急性发作的手段,但可能加重低钠血症。短期应用小剂量托伐普坦有利于纠正AIP患者顽固性低钠血症。4.R173位是我国目前报道的临床病例中最多见的突变位点。本研究首次报道了R173P突变,预测分析为有害突变,丰富了HMBS突变谱。