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目的：Gamma振荡可为神经元放电提供精确的时间模板，参与感知觉绑定、选择性注意及记忆巩固和提取。本研究在分析不同月龄阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）模型清醒探索时和睡眠时gamma网络特征的基础上，探讨长期有氧运动对其神经网络特征的影响及相关分子机制，为AD无创性早期诊断及有氧运动作为非药物方法改善AD认知功能提供实验依据。
方法：以成年APP/PS1/tau转基因小鼠（AD模型）和C57BL/6J为研究对象，包括2月龄AD模型和C57BL/6J安静组，6月龄、9月龄和12月龄两种属动物随机分为AD运动组（AE），对照运动组（CE）和AD安静组（AS），对照安静组(CS），所有运动组在取材前进行12周规律有氧运动。运动方案5d/w，60min/d，前10min运动负荷为12m/min，后50min为15m/min，跑台坡度为0°。八臂迷宫实验和跳台回避实验检测各组认知能力；多通道在体记录技术记录前额叶和海马CA1区清醒和睡眠状态神经电信号，Matlab提取清醒状态theta时间段和睡眠状态的SWR时间段，多窗谱估计法进行时频分析和功率谱密度分析，平均向量长度评价theta-gamma相位幅值耦合强度；对神经元放电进行识别与分类，计算清醒时锥体细胞（pyramidalcell，PC）和中间神经元（interneuron，IN）的放电频率比值及睡眠时IN/PC，分析其神经网络兴奋抑制特点；Dotblot、Westernblot及免疫荧光检测前额叶和海马oAβ、Aβ多聚体、pS262-tau、pS214-tau、Tau、GAD67、PV的表达。
结果：（1）行为学及病理变化特征：6月龄、9月龄、12月龄AD模型均出现八臂迷宫和跳台回避实验认知缺陷（P＜0.05），有氧运动明显改善其行为学能力（6月龄、9月龄明显，P＜0.05）；同时显著降低其6月龄、9月龄、12月龄前额叶和海马oAo含量及9月龄、12月龄Aβ斑沉积（P＜0.05）；降低6月龄、9月龄tau蛋白及其磷酸化水平（P＜0.05），降低12月龄tau的磷酸化水平（P＜0.05）。（2）随着月龄增加，AD模型清醒和睡眠状态的gamma能量呈下降趋势。清醒状态9、12月龄前额叶theta时段的gamma振荡能量显著下降；运动显著增加9月龄gamma能量（P＜0.05），对12月龄无明显作用。清醒状态2月龄AD模型海马CA1区theta时段gamma振荡能量较对照组显著升高，6、9月龄显著下降，12月龄无显著改变，运动显著增加6、9、12月龄AD模型gamma能量（P＜0.05）。（3）睡眠状态2月龄AD模型海马CA1区SWR时段的低频gamma能量显著升高，6、9月龄显著下降，12月龄无显著改变，运动显著增加6、9月龄SWR时段低频gamma能量（P＜0.05）。（4）6、9月龄AD模型前额叶和海马CA1区theta-gamma耦合出现显著下降，12月龄无显著差异；运动显著增加6、9月龄两脑区的theta-gamma耦合及12月龄海马CA1区的theta-gamma耦合（P＜0.05）。（5）清醒状态2月龄AD模型海马CA1区PC/IN显著升高，6月龄、9月龄显著下降，12月龄与对照组无显著差异；运动显著增加6、9、12月龄AD模型PC/IN（P＜0.05）。清醒状态9月龄AD模型前额叶PC/IN显著升高，12月龄显著下降；运动显著降低9月龄PC/IN（P＜0.05），对12月龄无显著影响。（6）睡眠状态2、6、9月龄AD模型海马CA1区IN/PC显著下降，12月龄无显著差异，运动显著升高6、9月龄IN/PC（P＜0.05）。睡眠状态6、9月龄AD模型前额叶IN/PC显著下降，12月龄无显著差异，运动显著升高6、9月龄IN/PC（P＜0.05）。（7）6月龄AD模型前额叶和海马GAD67表达显著升高（P＜0.05），运动使其显著降低（P＜0.05）。6、9月龄AD模型前额叶PV神经元数量显著高于对照组，运动使其显著下降（P＜0.05）。各月龄AD模型海马PV神经元数量与对照组无显著差异，运动显著降低9月龄PV表达（P＜0.05）。
结论：（1）2月龄APP/PS1/tau转基因小鼠海马CA1区出现theta时段gamma能量和SWR时段低频gamma能量升高及神经元兴奋性改变；随月龄增加前额叶和海马gamma活动异常下降，神经网络兴奋/抑制失衡加重。（2）有氧运动减轻APP/PS1/tau转基因小鼠病理性Aβ沉积及tau蛋白磷酸化，提高前额叶和海马CA1区theta时段gamma能量、theta-gamma耦合及SWR时段低频gamma能量和PV神经元功能改善，是其整体行为学改善的神经网络机制之一。
方法：以成年APP/PS1/tau转基因小鼠（AD模型）和C57BL/6J为研究对象，包括2月龄AD模型和C57BL/6J安静组，6月龄、9月龄和12月龄两种属动物随机分为AD运动组（AE），对照运动组（CE）和AD安静组（AS），对照安静组(CS），所有运动组在取材前进行12周规律有氧运动。运动方案5d/w，60min/d，前10min运动负荷为12m/min，后50min为15m/min，跑台坡度为0°。八臂迷宫实验和跳台回避实验检测各组认知能力；多通道在体记录技术记录前额叶和海马CA1区清醒和睡眠状态神经电信号，Matlab提取清醒状态theta时间段和睡眠状态的SWR时间段，多窗谱估计法进行时频分析和功率谱密度分析，平均向量长度评价theta-gamma相位幅值耦合强度；对神经元放电进行识别与分类，计算清醒时锥体细胞（pyramidalcell，PC）和中间神经元（interneuron，IN）的放电频率比值及睡眠时IN/PC，分析其神经网络兴奋抑制特点；Dotblot、Westernblot及免疫荧光检测前额叶和海马oAβ、Aβ多聚体、pS262-tau、pS214-tau、Tau、GAD67、PV的表达。
结果：（1）行为学及病理变化特征：6月龄、9月龄、12月龄AD模型均出现八臂迷宫和跳台回避实验认知缺陷（P＜0.05），有氧运动明显改善其行为学能力（6月龄、9月龄明显，P＜0.05）；同时显著降低其6月龄、9月龄、12月龄前额叶和海马oAo含量及9月龄、12月龄Aβ斑沉积（P＜0.05）；降低6月龄、9月龄tau蛋白及其磷酸化水平（P＜0.05），降低12月龄tau的磷酸化水平（P＜0.05）。（2）随着月龄增加，AD模型清醒和睡眠状态的gamma能量呈下降趋势。清醒状态9、12月龄前额叶theta时段的gamma振荡能量显著下降；运动显著增加9月龄gamma能量（P＜0.05），对12月龄无明显作用。清醒状态2月龄AD模型海马CA1区theta时段gamma振荡能量较对照组显著升高，6、9月龄显著下降，12月龄无显著改变，运动显著增加6、9、12月龄AD模型gamma能量（P＜0.05）。（3）睡眠状态2月龄AD模型海马CA1区SWR时段的低频gamma能量显著升高，6、9月龄显著下降，12月龄无显著改变，运动显著增加6、9月龄SWR时段低频gamma能量（P＜0.05）。（4）6、9月龄AD模型前额叶和海马CA1区theta-gamma耦合出现显著下降，12月龄无显著差异；运动显著增加6、9月龄两脑区的theta-gamma耦合及12月龄海马CA1区的theta-gamma耦合（P＜0.05）。（5）清醒状态2月龄AD模型海马CA1区PC/IN显著升高，6月龄、9月龄显著下降，12月龄与对照组无显著差异；运动显著增加6、9、12月龄AD模型PC/IN（P＜0.05）。清醒状态9月龄AD模型前额叶PC/IN显著升高，12月龄显著下降；运动显著降低9月龄PC/IN（P＜0.05），对12月龄无显著影响。（6）睡眠状态2、6、9月龄AD模型海马CA1区IN/PC显著下降，12月龄无显著差异，运动显著升高6、9月龄IN/PC（P＜0.05）。睡眠状态6、9月龄AD模型前额叶IN/PC显著下降，12月龄无显著差异，运动显著升高6、9月龄IN/PC（P＜0.05）。（7）6月龄AD模型前额叶和海马GAD67表达显著升高（P＜0.05），运动使其显著降低（P＜0.05）。6、9月龄AD模型前额叶PV神经元数量显著高于对照组，运动使其显著下降（P＜0.05）。各月龄AD模型海马PV神经元数量与对照组无显著差异，运动显著降低9月龄PV表达（P＜0.05）。
结论：（1）2月龄APP/PS1/tau转基因小鼠海马CA1区出现theta时段gamma能量和SWR时段低频gamma能量升高及神经元兴奋性改变；随月龄增加前额叶和海马gamma活动异常下降，神经网络兴奋/抑制失衡加重。（2）有氧运动减轻APP/PS1/tau转基因小鼠病理性Aβ沉积及tau蛋白磷酸化，提高前额叶和海马CA1区theta时段gamma能量、theta-gamma耦合及SWR时段低频gamma能量和PV神经元功能改善，是其整体行为学改善的神经网络机制之一。