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一九一四年末，因有日本提出“二十一条”的传闻，京城一度盛传袁大总统“不惜背城一战”。虽然日后条约的签订，证明袁氏“已非原来的袁项城”，但当时谣言传到北大，还是人心惶惶，师生纷走以避兵燹。尚读预科的沈雁冰，急忙回到他那挤满“十来个床位”的宿舍，发现当初“抢先占去”室内“最好地位”的毛子水却“不曾走”，“照常读《段注许氏说文解字》”罢了。（茅盾《我走过的道路》）
毛子水这一读书精神，日后顾颉刚提起也是“敬爱”有加，连连称赞治学“严正”，“处处依了秩序而读书”—“每次到他斋舍里去，他的书桌上总只放着一种书，这一种书或是《毛诗》和《仪礼》的注疏，或是数学和物理的课本。”（《〈古史辨〉第一册自序》）毛子水阅读范围不仅有经学典籍，而且还有数理课本，这要缘于他报考北大预科时所填日后专业为“天算科”。出身读书世家的毛子水，在衢郡中学堂时受了章太炎先生“学术万端，不如说经之乐”一句话的影响，本立志做个经学家。虽然“中学时对于所习功课，似最爱好几何一科”，但“大部分中学的算学的功课”还是被“荒废”了。这倒并非单纯的重文轻理，归根到底还是出于少年毛子水对读书“门径”与“秩序”的秉持：他初入中学，就从《輶轩语》《书目答问》和《经解入门》中找到“读书门径”（毛子水《我与孟真的交往》）；因此面对算学时，“校中用的教科书是《笔算数学》”，而他“那时总想先得元朝朱世杰的《算学启蒙》一读，再从事近代人的算学书”；得书未果，又“没有明师的指导”，“而有一知半解的目录学的知识，便免不了铸下大错”。（毛子水《关于买书的一些回忆》）读书从目录学入手，这一方法的优劣都在毛子水身上得到体现。
中学时虽在算学上未得“明师”，但秉信章太炎“说经之乐”的毛子水，于一九一三年投考北大预科。可当时大学本部已经没有经学一门，而在预科入学时，又须“填写将来进大学本部的科别”。毛子水并未选择“国文”，填上的却是“天算”。因为在他看来：“清代许多经学家都是通晓天算的；视天算为治经所必需。我于文字训诂虽略知门径，但天算则非有名师指授不可。”（《我与孟真的交往》）可知他选择“天算”还是为了“治经”，而且希望寻得“名师”来成就经学家之理想，显然背后有过深思熟虑的自我设计。入学那年冬天，正是章太炎在在化石桥共和党本部开国学会讲学的时候，毛子水就拉着同学顾颉刚冒了雪夜的寒风而去听讲。这次国学会讲学，时间虽短，但章太炎“讲授时源源本本，如数家珍，贯串经史，融和新旧，阐明义理，剖析精要，多独到创见之处”（吴宗慈《癸丙之间言行轶录》）。这对受众影响极大，如顾颉刚就表示：
听了太炎先生的演讲，觉得他的话既是渊博，又有系统，又有宗旨和批评，我从来没有碰见过这样的教师，我佩服极了。……我自愿实心实愿地做他的学徒，从他的言论中认识学问的伟大。
章太炎讲学的内容，虽然在毛子水看来“只是给初学的人说的，是最浅近的一个门径”（《〈古史辨〉第一册自序》），但国学会“专以开通智识、昌大国性为宗，与宗教绝对不能相混”的宗旨，力主“已入孔教会而复愿入本会者，须先脱离孔教会”的要求，以及对当时兴盛之孔教会“寄名孔子，所托至尊，又时时以道德沦丧，藉此拯救为说，足以委曲动人，顾不知其奸言莠行有若是者”的直接批评（章太炎《国学会讲学处通告》《反对以孔教为国教篇，示国学会诸生》），这些可能都对“新文化运动”前夜的毛子水、顾颉刚等人，影响更为深远。
讲学不到一个月，既是“明师”也是“名师”的章太炎，即遭软禁，毛子水聆教之福，也就此戛然而止。不过同学之中，“于国学同以章太炎先生为师”的傅斯年、顾颉刚，成为毛子水“最为志同道合的学友”（《毛子水先生行事著述简表》）。尤其是傅斯年，毛氏常与他课余晤谈，“从和他谈话里，知道他在没有进北大预科以前，对于‘国学’，已有很好的根柢了”，而且“对于治‘国学’，非特能够利用乾嘉以后的学者所得的成果”，“时有很合理的新观念”，更是成为毛氏“最佩服的”对象（《我与孟真的交往》）。傅斯年自己则继续勇猛精进，已养出些许学术领袖之气。或许是希望更多人能“对本国语言文学方面作些有用的贡献”，一九一六年傅斯年预科毕业、离开宿舍时，曾约毛子水作了一次长谈，力劝毛氏将来进本科时，改入国文系。傅斯年“譬喻百端”，仿佛毛氏“非专治国文必难有成就”。或因算学基础稍弱，或因未寻得“明师”将“天算”用于治经，再加上章太炎于他的昙花一现，此时的毛子水，即使一直依了秩序而读书，却也深知自己“已不能成天算专家，又不能成国文专家”了。不过他对此倒也安之若素，“自量只能做一个有健全常识的普通读书人”，而“要做这样的读书人，似应该多知道一些逻辑，使自己在思辨事理时有较好的工具”。（同上）因此，毛子水一九一七年升大学本科时，还是进了数学系。
一九一七年，正是“文学革命”如火如荼之时。留美归来的胡适，自信“如今我们回来了，你们请看，要换个样子了”（《胡适日记全编》1918年3月8日）。但同时上课中又如履薄冰，生怕自己旧学功底有限，招来笑话。一九一八年二月，他将自己一年前刊于《留美学生季报》的《尔汝篇》《吾我篇》，带有试探性地发表在《北京大学日刊》上。两篇文章的共同特点，都是胡适运用西方语法的概念，试图在“尔”与“汝”、“我”与“吾”之间，建立规律性区别（《北京大学日刊》1918年2月5至6日，2月19至21日）。文章刊出后，引起了相当多的关注，虽然普遍赞许胡适“以新科学研究法研究吾国国学”（刘鼒和《书〈尔汝篇〉后》，《北京大学日刊》1918年2月9日、2月18日），但也依然对其中论断多有辩驳。毛子水“对文学革命这回事，感觉到并不重要”（毛子水《陈先生的文字学著作与最后的政治见解》），但却主动与胡适这两篇文章进行对话。其实早在讲师刘鼒和最先发文提出异议时，胡适就在文末回复道：“因日刊近又收到理科毛君准《书〈书尔汝篇后〉后》一文，故拟俟此文载完后一并答覆。”可见胡适对毛子水之文也给予着关注。毛氏在《书〈书尔汝篇后〉后》《〈书尔汝篇后〉后补》和《〈书吾我篇〉后》中，针对胡适、刘鼒和的观点，认为刘氏的指摘不免“深失之穿凿”，反倒是对胡适，“实不得不钦其读书之细心也”。不过对他的一些具体论述，毛氏同样不敢苟同—认为所谓的区别其实只是“用以调辞气者矣”。文章写的不卑不亢，能见出作者的自信与持重。（毛准《书〈书尔汝篇后〉后》《〈书尔汝篇后〉后补》《〈书吾我篇〉后》，《北京大学日刊》1918年2月22、23、25-28日、3月1日）值得注意的是，毛子水文章中动用了大量章太炎《国故论衡》等资源。而留美期间就关注《国粹学报》的胡适，对毛子水旁征博引却最终得出“调辞气”这一经验式的结论毫不在意，反而对毛氏本人产生了兴趣。据说因此毛子水“得到了胡适的赏识，此后，便常出入于胡家，……以致有人把毛子水戏称为‘胡宅行走’”（季羡林《北大校长胡适》）。 受到胡适器重、与傅斯年这样的学生领袖过从甚密，再加上聆听过章太炎反“孔教”的教诲，毛子水也就顺理成章地投身于“新文化运动”中。一九一九年，傅斯年、罗家伦创办新潮社与《新潮》杂志，毛子水成为第一批社员，但似乎并没有像傅斯年、罗家伦、杨振声、徐彦之那般成为团体核心。虽然日后“五四”运动兴起时，这些同人多为运动主将；但《新潮》创办时“以吾校真精神喻于国人”、“为将来之真学者鼓动兴趣”，通过“唤起国人对于本国学术之自觉心”，来“渐入世界潮流，欲为未来中国社会作之先导”的发愿，立意其实还在发扬学术之上（傅斯年《新潮发刊旨趣书》，《新潮》1卷1号，1919年1月1日）。“五四”那天就觉得同学们打人放火“有点过火”、“没什么意思”的毛子水（毛子水《不要怕五四， 五四的历史是我们的！》），个人气质倒和《新潮》主旨更为契合。《新潮》前几号的文章，主要涉及“文学革命”与“伦理革命”，再加上西学新知的一点介绍，与《新青年》的面貌相同。第三号上，为了扩大参与面，傅斯年公开致信，“欢迎”理、法、工科的同学前来“光顾”（傅斯年《致同社同学和读者信》，《新潮》1卷3号，1919年3月1日）。果然，毛子水不负老友厚望，于四月写出了那篇著名的《国故和科学的精神》。
在文中，毛子水提出“现在有一班研究国故的人，说他们的目的是‘发扬国光’，这个意思最是谬误”，似乎有着相当强的针对性。“国故”是“中国过去历史的材料”，是“杂乱无章的零碎智识”，不如“欧化是有系统的学术”，所以“现在我们中国人最要紧的事情，就是吸收欧洲现代确有价值的学术，一来医治我们学术思想上的痼疾，二来造成一个能够和欧化‘并驾齐驱’的‘国新’”，这就是“用科学的精神去研究国故”的目的。毛子水多次强调“科学”精神与科学的研究方法，而且还时以数学史上的举例为证，这与“五四”前后的科学话语以及他个人数学系的专业密不可分。不过值得注意的是，他特别指出“疏证的学问”像西方“数学”一样，“能够使人‘生成重征’‘求是’的心习。这种心习是研究各种科学的根本”。因此，他除了提到“研究过科学的”胡适与马建忠，还特意表彰章太炎“少时研究经学，实在是得疏证学所发生的‘重征’‘求是’的心习的。这个心习就是科学的精神”。虽然指出章氏“不免有些‘好古’的毛病”，但承认“却是我们一大部分的‘国故学’，经过他的手里，才有现代科学的形式。”而且，更看重章太炎《文学论略》中“‘文’的用处就是达意思、代语言”，“‘作文取法疏证’和‘修辞立诚’”，与胡适《文学改良刍议》之间的关系。在毛子水看来，《文学论略》对《文学改良刍议》“实在有‘培植灌溉’的功劳”。而且还捎带着调和一下章、胡关于是否“诸子出于王官”的分歧观点。（毛子水《国故和科学的精神》，《新潮》1卷5号，1919年4月19日）可见，毛子水不仅深受以胡适为代表的新思潮的影响，对过去一直坚信的章氏之学略作反省外，而且更能在章、胡之间，做出自我解释性的调和。
文章一出，立即引起了不小的反响。新文化阵营中的傅斯年，在文末“附识”中大表英雄所见略同之意。而一个月前，针对《公言报》提出的以《新潮》与《国故》为代表的“新旧之争”，做出了明确否定的国故社（《请看北京学界思潮变迁之近状》，《公言报》1919年3月18日；《国故月刊社致〈公言报〉函》，《北京大学日刊》1919年3月24日），这次看到毛子水这篇隐隐有所指向的文章，倒也毫不避讳了。张煊立刻作《驳〈新潮〉〈国故和科学的精神〉篇》给予驳难（《国故》1卷3号，1919年5月）；而毛子水随后就在《新潮》上发表《〈驳新潮国故和科学的精神篇〉订误》，逐一挑剔张煊的“逻辑”，给予反击（8月15日作，《新潮》2卷1号，1919年10月）。关于毛、张之间驳难论辩的细读与引申，在今日学界已为人熟知（罗志田《新文化运动时期关于整理国故的思想论争》）。毛子水其实未能完全驳倒张煊，甚至个别处对于西学的理解也未见特别的高明，归根到底还是两人立场本就不同，因此也很难在同一个层面上产生真正的对话。不过，一直给予《新潮》指导的胡适，在第一时间就读到了毛子水的文章，并且将基本支持的意见附在毛文末尾。不过胡适强调“做学问不当先存这个狭义的功利观念”，“应该尽力指导‘国故家’用科学的研究法去做国故的研究，不当先存一个‘有用无用’的成见，致生出许多无谓的意见”。（胡适《致毛子水》，8月16日作，《新潮》2卷1号）从此拉开了他“整理国故”的序幕。而毛子水无意中也起到了开山之功。
毛子水将“国故”与“科学”建立关联，以他既熟知传统经学，又学习数学多年的个人特质，倒也称得上当之无愧。不过考虑到“科学”乃是“新文化运动”中的基本话语，毛氏在文中单纯阐述科学与发扬本国学术的关系，其实根本性的思考未有出《新青年》一贯主张的范畴；而且除了一些科学史的介绍外，“科学”施之于“国故”者，好像除了“方法”二字外，远不如当初在“天算”与“经学”的关系设计上那般紧密。其实这可见出，在清末民初学术格局的激烈变化下，毛子水本欲治经，最终却阴错阳差地学习数理，在学问一途中似乎已显得有些无所适从了。不过，毛子水自己好像对“科学”精神仍有兴趣，他于一九二○年在《光明》杂志上发表了《科学浅说》，特别强调“科学方法是解决社会问题所必用的”（毛准《科学浅说》，《光明》第5册，1920年2月1日）。一九二二年，毛子水经历史系选考后赴德留学，专攻科学史及数学。一九三○年，回国任教于北大历史系，却似乎吸引不了多少听众：
（毛子水）开“科学方法论”课程，选课的不限于历史系学生。他讲课时，引用数学公式太多，加上口才不佳，选课者寥寥数人，因为他为人厚道，判分比较宽松，各系的高年级同学临毕业时，有人为了凑足一百三十二个学分，选修这门课的每年也能维持三、五个人。
毛子水日后出任北大图书馆馆长，“平日穿一件旧长衫，衣着不整，名士派头，对图书馆的事不大过问”，还是一贯的平易散淡。不过，这倒发挥了他目录学的功底—“他是文史专家，精于古籍鉴定，北大图书馆收藏的善本古籍不少是他任期内买进的”（任继愈《松公府旧北大图书馆杂忆》）。
因此，即使毛子水在个人学术的展开上并不如其他同学少年那般蓬勃与顺利，但他北大读书时的言论表现，还是得到了新文化阵营的肯定。虽然接触不多，但陈独秀南下广州时，曾给李大钊写信，希望让毛子水随他去广州教书（《陈先生的文字学著作与最后的政治见解》）；一九二○年北大数学系毕业时，正好校方“颇想对预科的国文教学施行新法”，“当时因校中国文系几位教授的主张”，毛子水“便留校任教理预科的国文”。而他后来听说国文系找到他，乃是由于傅斯年的推荐。另外，日后得以出任图书馆馆长，也仍然是傅斯年知道他“教书非所长，对于网罗文献，则向所爱好”，因此向校方大力推荐的结果。（《我与孟真的交往》）
一九二○年冬至，据说是胡适出的主意，蒋梦麟召集包括毛子水在内的北大文史哲各系教员中对中国古书有兴趣的人到他家里聚餐，餐后请大家讨论整理古书问题。这次聚餐以及胡适发起的讨论，对毛子水影响很大：“四十多年以来，我常以为这些事为我一生责任之一，所以当日的一饭，永在我记忆中。”（毛子水《关于孟邻先生的杂忆》）更为重要的是，在引发、认同和参与“整理国故”的过程中，也开始了他与胡适亦师亦友的关系。似乎经过新文化运动的洗礼，毛子水终于觅得可以亲炙的“明师”了。两人几十年来过从不断，甚至胡适身后，毛子水既撰写碑文，也每隔几年就写下一篇追忆胡适的文章，执礼甚恭。而胡适在遗嘱中也要求毛氏作为保管、出版文稿的负责人之一，可谓信任之至。不过有趣的是，那时留在北京的章门弟子周作人，听闻此事后，连连摆手，“马上说不高明，不高明”（张铁铮《知堂晚年轶事一束》），个中原因，恐怕就要另当别论了。
毛子水这一读书精神，日后顾颉刚提起也是“敬爱”有加，连连称赞治学“严正”，“处处依了秩序而读书”—“每次到他斋舍里去，他的书桌上总只放着一种书，这一种书或是《毛诗》和《仪礼》的注疏，或是数学和物理的课本。”（《〈古史辨〉第一册自序》）毛子水阅读范围不仅有经学典籍，而且还有数理课本，这要缘于他报考北大预科时所填日后专业为“天算科”。出身读书世家的毛子水，在衢郡中学堂时受了章太炎先生“学术万端，不如说经之乐”一句话的影响，本立志做个经学家。虽然“中学时对于所习功课，似最爱好几何一科”，但“大部分中学的算学的功课”还是被“荒废”了。这倒并非单纯的重文轻理，归根到底还是出于少年毛子水对读书“门径”与“秩序”的秉持：他初入中学，就从《輶轩语》《书目答问》和《经解入门》中找到“读书门径”（毛子水《我与孟真的交往》）；因此面对算学时，“校中用的教科书是《笔算数学》”，而他“那时总想先得元朝朱世杰的《算学启蒙》一读，再从事近代人的算学书”；得书未果，又“没有明师的指导”，“而有一知半解的目录学的知识，便免不了铸下大错”。（毛子水《关于买书的一些回忆》）读书从目录学入手，这一方法的优劣都在毛子水身上得到体现。
中学时虽在算学上未得“明师”，但秉信章太炎“说经之乐”的毛子水，于一九一三年投考北大预科。可当时大学本部已经没有经学一门，而在预科入学时，又须“填写将来进大学本部的科别”。毛子水并未选择“国文”，填上的却是“天算”。因为在他看来：“清代许多经学家都是通晓天算的；视天算为治经所必需。我于文字训诂虽略知门径，但天算则非有名师指授不可。”（《我与孟真的交往》）可知他选择“天算”还是为了“治经”，而且希望寻得“名师”来成就经学家之理想，显然背后有过深思熟虑的自我设计。入学那年冬天，正是章太炎在在化石桥共和党本部开国学会讲学的时候，毛子水就拉着同学顾颉刚冒了雪夜的寒风而去听讲。这次国学会讲学，时间虽短，但章太炎“讲授时源源本本，如数家珍，贯串经史，融和新旧，阐明义理，剖析精要，多独到创见之处”（吴宗慈《癸丙之间言行轶录》）。这对受众影响极大，如顾颉刚就表示：
听了太炎先生的演讲，觉得他的话既是渊博，又有系统，又有宗旨和批评，我从来没有碰见过这样的教师，我佩服极了。……我自愿实心实愿地做他的学徒，从他的言论中认识学问的伟大。
章太炎讲学的内容，虽然在毛子水看来“只是给初学的人说的，是最浅近的一个门径”（《〈古史辨〉第一册自序》），但国学会“专以开通智识、昌大国性为宗，与宗教绝对不能相混”的宗旨，力主“已入孔教会而复愿入本会者，须先脱离孔教会”的要求，以及对当时兴盛之孔教会“寄名孔子，所托至尊，又时时以道德沦丧，藉此拯救为说，足以委曲动人，顾不知其奸言莠行有若是者”的直接批评（章太炎《国学会讲学处通告》《反对以孔教为国教篇，示国学会诸生》），这些可能都对“新文化运动”前夜的毛子水、顾颉刚等人，影响更为深远。
讲学不到一个月，既是“明师”也是“名师”的章太炎，即遭软禁，毛子水聆教之福，也就此戛然而止。不过同学之中，“于国学同以章太炎先生为师”的傅斯年、顾颉刚，成为毛子水“最为志同道合的学友”（《毛子水先生行事著述简表》）。尤其是傅斯年，毛氏常与他课余晤谈，“从和他谈话里，知道他在没有进北大预科以前，对于‘国学’，已有很好的根柢了”，而且“对于治‘国学’，非特能够利用乾嘉以后的学者所得的成果”，“时有很合理的新观念”，更是成为毛氏“最佩服的”对象（《我与孟真的交往》）。傅斯年自己则继续勇猛精进，已养出些许学术领袖之气。或许是希望更多人能“对本国语言文学方面作些有用的贡献”，一九一六年傅斯年预科毕业、离开宿舍时，曾约毛子水作了一次长谈，力劝毛氏将来进本科时，改入国文系。傅斯年“譬喻百端”，仿佛毛氏“非专治国文必难有成就”。或因算学基础稍弱，或因未寻得“明师”将“天算”用于治经，再加上章太炎于他的昙花一现，此时的毛子水，即使一直依了秩序而读书，却也深知自己“已不能成天算专家，又不能成国文专家”了。不过他对此倒也安之若素，“自量只能做一个有健全常识的普通读书人”，而“要做这样的读书人，似应该多知道一些逻辑，使自己在思辨事理时有较好的工具”。（同上）因此，毛子水一九一七年升大学本科时，还是进了数学系。
一九一七年，正是“文学革命”如火如荼之时。留美归来的胡适，自信“如今我们回来了，你们请看，要换个样子了”（《胡适日记全编》1918年3月8日）。但同时上课中又如履薄冰，生怕自己旧学功底有限，招来笑话。一九一八年二月，他将自己一年前刊于《留美学生季报》的《尔汝篇》《吾我篇》，带有试探性地发表在《北京大学日刊》上。两篇文章的共同特点，都是胡适运用西方语法的概念，试图在“尔”与“汝”、“我”与“吾”之间，建立规律性区别（《北京大学日刊》1918年2月5至6日，2月19至21日）。文章刊出后，引起了相当多的关注，虽然普遍赞许胡适“以新科学研究法研究吾国国学”（刘鼒和《书〈尔汝篇〉后》，《北京大学日刊》1918年2月9日、2月18日），但也依然对其中论断多有辩驳。毛子水“对文学革命这回事，感觉到并不重要”（毛子水《陈先生的文字学著作与最后的政治见解》），但却主动与胡适这两篇文章进行对话。其实早在讲师刘鼒和最先发文提出异议时，胡适就在文末回复道：“因日刊近又收到理科毛君准《书〈书尔汝篇后〉后》一文，故拟俟此文载完后一并答覆。”可见胡适对毛子水之文也给予着关注。毛氏在《书〈书尔汝篇后〉后》《〈书尔汝篇后〉后补》和《〈书吾我篇〉后》中，针对胡适、刘鼒和的观点，认为刘氏的指摘不免“深失之穿凿”，反倒是对胡适，“实不得不钦其读书之细心也”。不过对他的一些具体论述，毛氏同样不敢苟同—认为所谓的区别其实只是“用以调辞气者矣”。文章写的不卑不亢，能见出作者的自信与持重。（毛准《书〈书尔汝篇后〉后》《〈书尔汝篇后〉后补》《〈书吾我篇〉后》，《北京大学日刊》1918年2月22、23、25-28日、3月1日）值得注意的是，毛子水文章中动用了大量章太炎《国故论衡》等资源。而留美期间就关注《国粹学报》的胡适，对毛子水旁征博引却最终得出“调辞气”这一经验式的结论毫不在意，反而对毛氏本人产生了兴趣。据说因此毛子水“得到了胡适的赏识，此后，便常出入于胡家，……以致有人把毛子水戏称为‘胡宅行走’”（季羡林《北大校长胡适》）。 受到胡适器重、与傅斯年这样的学生领袖过从甚密，再加上聆听过章太炎反“孔教”的教诲，毛子水也就顺理成章地投身于“新文化运动”中。一九一九年，傅斯年、罗家伦创办新潮社与《新潮》杂志，毛子水成为第一批社员，但似乎并没有像傅斯年、罗家伦、杨振声、徐彦之那般成为团体核心。虽然日后“五四”运动兴起时，这些同人多为运动主将；但《新潮》创办时“以吾校真精神喻于国人”、“为将来之真学者鼓动兴趣”，通过“唤起国人对于本国学术之自觉心”，来“渐入世界潮流，欲为未来中国社会作之先导”的发愿，立意其实还在发扬学术之上（傅斯年《新潮发刊旨趣书》，《新潮》1卷1号，1919年1月1日）。“五四”那天就觉得同学们打人放火“有点过火”、“没什么意思”的毛子水（毛子水《不要怕五四， 五四的历史是我们的！》），个人气质倒和《新潮》主旨更为契合。《新潮》前几号的文章，主要涉及“文学革命”与“伦理革命”，再加上西学新知的一点介绍，与《新青年》的面貌相同。第三号上，为了扩大参与面，傅斯年公开致信，“欢迎”理、法、工科的同学前来“光顾”（傅斯年《致同社同学和读者信》，《新潮》1卷3号，1919年3月1日）。果然，毛子水不负老友厚望，于四月写出了那篇著名的《国故和科学的精神》。
在文中，毛子水提出“现在有一班研究国故的人，说他们的目的是‘发扬国光’，这个意思最是谬误”，似乎有着相当强的针对性。“国故”是“中国过去历史的材料”，是“杂乱无章的零碎智识”，不如“欧化是有系统的学术”，所以“现在我们中国人最要紧的事情，就是吸收欧洲现代确有价值的学术，一来医治我们学术思想上的痼疾，二来造成一个能够和欧化‘并驾齐驱’的‘国新’”，这就是“用科学的精神去研究国故”的目的。毛子水多次强调“科学”精神与科学的研究方法，而且还时以数学史上的举例为证，这与“五四”前后的科学话语以及他个人数学系的专业密不可分。不过值得注意的是，他特别指出“疏证的学问”像西方“数学”一样，“能够使人‘生成重征’‘求是’的心习。这种心习是研究各种科学的根本”。因此，他除了提到“研究过科学的”胡适与马建忠，还特意表彰章太炎“少时研究经学，实在是得疏证学所发生的‘重征’‘求是’的心习的。这个心习就是科学的精神”。虽然指出章氏“不免有些‘好古’的毛病”，但承认“却是我们一大部分的‘国故学’，经过他的手里，才有现代科学的形式。”而且，更看重章太炎《文学论略》中“‘文’的用处就是达意思、代语言”，“‘作文取法疏证’和‘修辞立诚’”，与胡适《文学改良刍议》之间的关系。在毛子水看来，《文学论略》对《文学改良刍议》“实在有‘培植灌溉’的功劳”。而且还捎带着调和一下章、胡关于是否“诸子出于王官”的分歧观点。（毛子水《国故和科学的精神》，《新潮》1卷5号，1919年4月19日）可见，毛子水不仅深受以胡适为代表的新思潮的影响，对过去一直坚信的章氏之学略作反省外，而且更能在章、胡之间，做出自我解释性的调和。
文章一出，立即引起了不小的反响。新文化阵营中的傅斯年，在文末“附识”中大表英雄所见略同之意。而一个月前，针对《公言报》提出的以《新潮》与《国故》为代表的“新旧之争”，做出了明确否定的国故社（《请看北京学界思潮变迁之近状》，《公言报》1919年3月18日；《国故月刊社致〈公言报〉函》，《北京大学日刊》1919年3月24日），这次看到毛子水这篇隐隐有所指向的文章，倒也毫不避讳了。张煊立刻作《驳〈新潮〉〈国故和科学的精神〉篇》给予驳难（《国故》1卷3号，1919年5月）；而毛子水随后就在《新潮》上发表《〈驳新潮国故和科学的精神篇〉订误》，逐一挑剔张煊的“逻辑”，给予反击（8月15日作，《新潮》2卷1号，1919年10月）。关于毛、张之间驳难论辩的细读与引申，在今日学界已为人熟知（罗志田《新文化运动时期关于整理国故的思想论争》）。毛子水其实未能完全驳倒张煊，甚至个别处对于西学的理解也未见特别的高明，归根到底还是两人立场本就不同，因此也很难在同一个层面上产生真正的对话。不过，一直给予《新潮》指导的胡适，在第一时间就读到了毛子水的文章，并且将基本支持的意见附在毛文末尾。不过胡适强调“做学问不当先存这个狭义的功利观念”，“应该尽力指导‘国故家’用科学的研究法去做国故的研究，不当先存一个‘有用无用’的成见，致生出许多无谓的意见”。（胡适《致毛子水》，8月16日作，《新潮》2卷1号）从此拉开了他“整理国故”的序幕。而毛子水无意中也起到了开山之功。
毛子水将“国故”与“科学”建立关联，以他既熟知传统经学，又学习数学多年的个人特质，倒也称得上当之无愧。不过考虑到“科学”乃是“新文化运动”中的基本话语，毛氏在文中单纯阐述科学与发扬本国学术的关系，其实根本性的思考未有出《新青年》一贯主张的范畴；而且除了一些科学史的介绍外，“科学”施之于“国故”者，好像除了“方法”二字外，远不如当初在“天算”与“经学”的关系设计上那般紧密。其实这可见出，在清末民初学术格局的激烈变化下，毛子水本欲治经，最终却阴错阳差地学习数理，在学问一途中似乎已显得有些无所适从了。不过，毛子水自己好像对“科学”精神仍有兴趣，他于一九二○年在《光明》杂志上发表了《科学浅说》，特别强调“科学方法是解决社会问题所必用的”（毛准《科学浅说》，《光明》第5册，1920年2月1日）。一九二二年，毛子水经历史系选考后赴德留学，专攻科学史及数学。一九三○年，回国任教于北大历史系，却似乎吸引不了多少听众：
（毛子水）开“科学方法论”课程，选课的不限于历史系学生。他讲课时，引用数学公式太多，加上口才不佳，选课者寥寥数人，因为他为人厚道，判分比较宽松，各系的高年级同学临毕业时，有人为了凑足一百三十二个学分，选修这门课的每年也能维持三、五个人。
毛子水日后出任北大图书馆馆长，“平日穿一件旧长衫，衣着不整，名士派头，对图书馆的事不大过问”，还是一贯的平易散淡。不过，这倒发挥了他目录学的功底—“他是文史专家，精于古籍鉴定，北大图书馆收藏的善本古籍不少是他任期内买进的”（任继愈《松公府旧北大图书馆杂忆》）。
因此，即使毛子水在个人学术的展开上并不如其他同学少年那般蓬勃与顺利，但他北大读书时的言论表现，还是得到了新文化阵营的肯定。虽然接触不多，但陈独秀南下广州时，曾给李大钊写信，希望让毛子水随他去广州教书（《陈先生的文字学著作与最后的政治见解》）；一九二○年北大数学系毕业时，正好校方“颇想对预科的国文教学施行新法”，“当时因校中国文系几位教授的主张”，毛子水“便留校任教理预科的国文”。而他后来听说国文系找到他，乃是由于傅斯年的推荐。另外，日后得以出任图书馆馆长，也仍然是傅斯年知道他“教书非所长，对于网罗文献，则向所爱好”，因此向校方大力推荐的结果。（《我与孟真的交往》）
一九二○年冬至，据说是胡适出的主意，蒋梦麟召集包括毛子水在内的北大文史哲各系教员中对中国古书有兴趣的人到他家里聚餐，餐后请大家讨论整理古书问题。这次聚餐以及胡适发起的讨论，对毛子水影响很大：“四十多年以来，我常以为这些事为我一生责任之一，所以当日的一饭，永在我记忆中。”（毛子水《关于孟邻先生的杂忆》）更为重要的是，在引发、认同和参与“整理国故”的过程中，也开始了他与胡适亦师亦友的关系。似乎经过新文化运动的洗礼，毛子水终于觅得可以亲炙的“明师”了。两人几十年来过从不断，甚至胡适身后，毛子水既撰写碑文，也每隔几年就写下一篇追忆胡适的文章，执礼甚恭。而胡适在遗嘱中也要求毛氏作为保管、出版文稿的负责人之一，可谓信任之至。不过有趣的是，那时留在北京的章门弟子周作人，听闻此事后，连连摆手，“马上说不高明，不高明”（张铁铮《知堂晚年轶事一束》），个中原因，恐怕就要另当别论了。