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[摘要] 目的 觀察二甲双胍对新诊断2型糖尿病（T2DM）合并甲状腺功能减退症患者血清促甲状腺激素（TSH）水平的影响。 方法 选取病程1～3年的2型糖尿病合并原发性甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症患者，按是否服用左甲状腺素片分为两组：1组：服用二甲双胍且给予左甲状腺素治疗糖尿病组（48例）；2组：服用二甲双胍但未予左甲状腺素平治疗糖尿病组（39例）。另外设立组3为对照组：服用二甲双胍但甲状腺功能正常糖尿病患者（35例）。测定各组患者不同时间血清FT3、FT4、TSH，各时间空腹血糖、糖化血红蛋白、体重指数等指标变化。 结果 治疗24周后：1组TSH水平由治疗前的（6.85±1.02）uIU/mL降低至（2.34±0.81）uIU/mL（P<0.05）；2组的TSH由治疗前（6.29±0.78）uIU/mL降低至（2.11±0.06）uIU/mL（P<0.05）；3组的TSH水平改变无统计学意义（P>0.05）。三组患者治疗的空腹血糖、糖化血红蛋白较前均有所下降（P<0.05），体重指数、FT3、FT4较前比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 服用二甲双胍可降低糖尿病患者血清促甲状腺激素水平，有效改善新发2型糖尿病糖尿病患者血糖水平。
[关键词] 甲状腺功能减退症；二甲双胍；促甲状腺素；2型糖尿病
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）29-0000-03
Effect of metformin on serum thyrotropin in newly diagnosed type 2 diabetic patients
GAO Yanchao WANG Yan
Department of Endocrinology， the Second Hospital of Chaoyang City in Liaoning Province， Chaoyang 122000， China
[Abstract] Objective To observe the effect of metformin on serum thyrotropin（TSH） in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus（T2DM） with hypothyroidism. Methods Patients with type 2 diabetes mellitus complicated with primary hypothyroidism and subclinical hypothyroidism whose course was 1 to 3 years were divided into two groups according to whether or not levothyroxine tablets were taken. The group 1（n=48） was treated with metformin and levothyroxine and the group 2 （n=39） was given metformin but not levothyroxine. In addition， group 3 was established as the control group （n=35）， and the patients who had normal thyroid function were taken metformin. The levels of serum FT3， FT4， TSH， and the changes of indicators including fasting blood glucose， glycosylated hemoglobin and body mass index in each group at different time were measured. Results After 24 weeks of treatment， the TSH level in group 1 was decreased from （6.85±1.02） uIU/mL before treatment to （2.34±0.81） uIU/mL（P<0.05）.And the TSH in group 2 was decreased from （6.29±0.78） UIU/mL to （2.11±0.06） uIU/mL （P<0.05）. There was no statistically significant change in TSH level of the group 3（P>0.05）. The levels of fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin in all the three groups after treatment were decreased compared with those before treatment（P<0.05）. There was no statistically significant differences in body mass index， FT3 and FT4 between before and after treatment（P>0.05）. Conclusion Taking metformin can reduce the serum thyrotropin level in diabetic patients and effectively improve the blood glucose level of patients with type 2 diabetes mellitus. [Key words] Hypothyroidism； Metformin； Thyrotropin； Type 2 diabetes mellitus
面对2型糖尿病患病率的逐年升高，新发糖尿病的患者数量逐年递增，在2010年《中国2型糖尿病防治指南》中指出二甲双胍为糖尿病治疗的一线首选用药，并贯穿治疗始终[1]，如今，2型糖尿病具有免疫异常的特征已经逐渐得到认可[2]，2型糖尿病患者的高血糖以及代谢紊乱状态下对甲状腺功能的损伤，致使2型糖尿病患者甲状腺功能异常的患病率也随之升高。Celani F等[3]报告显示40岁以上2型糖尿病患者甲状腺功能异常的患病率为31.4%。Radaideh AR等[4]有实验证实2型糖尿病患者甲状腺功能异常的患病率为12.5%。并且两项实验均以甲状腺功能减退症为常见。2006年Vigersky及2007年Isidro研究表明二甲双胍可降低原发性甲状腺功能减退症的糖尿病患者的血清促甲状腺激素水平，且游离三碘甲状腺原氨酸和游离甲状腺素水平不受影响。本研究旨在观察二甲双胍对病程1～3年的新发2型糖尿病合并甲状腺功能减退症患者血清促甲状腺激素水平的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究選取2014年2月～2016年2月入住我院内分泌科的2型糖尿病合并甲状腺功能减退症患者87例，其中女45例（51.73%），男42例（48.27%），平均年龄（45±11）岁，原发性甲状腺功能减退症患者48例，亚临床甲状腺功能减退症患者39例。按是否服用左甲状腺素片分为两组：1组：服用二甲双胍且给予左甲状腺素治疗糖尿病组（48例）；2组：服用二甲双胍但未予左甲状腺素平治疗糖尿病组（39例）。另外设立组3为对照组：服用二甲双胍但甲状腺功能正常糖尿病患者（35例）。
1.2 研究方法
测量患者身高、体重、计算体重指数；清晨空腹采取静脉血，测定各组患者不同时间血清FT3、FT4、TSH，各时间空腹血糖、糖化血红蛋白、计算BMI变化。记录是否服用二甲双胍（格华止），二甲双胍服用剂量为500～2000 mg/d，记录服药时间。主要观察指标的检测方法：血清FT3、FT4、TSH的测定采取免疫化学发光法。其FT3正常值为（2.34～3.90）pg/mL、FT4（0.61～1.12）ng/dL、TSH（0.34～5.60）uIU/mL。
1.3 统计学方法
应用SPSS16.0统计软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，每组治疗前后比较使用成组配对t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组患者入组前基本情况比较
三组患者中经性别、年龄校正后均无统计学差异（F值分别为3.125，8.102，P>0.05）。1组：服用二甲双胍且给予左甲状腺素治疗糖尿病组48例（其中女5例，男23例），平均年龄（45.7±5.2）岁，平均病程（2.35±0.52）年。2组：服用二甲双胍但未予左甲状腺素平治疗糖尿病组39例（其中女20例，男19例），平均年龄（47.1±2.6）岁，平均病程（3.01±0.17）年。3组：服用二甲双胍但甲状腺功能正常糖尿病患者35例（其中女18例，男17例），平均年龄（45.8±6.4）岁，病程（2.78±0.13）年。见表1。
表1 三组患者入组前的一般情况（x±s）
2.2 三组患者治疗前后TSH等指标变化比较
本研究显示，TSH治疗前、治疗24周后：1组TSH水平由治疗前的（6.85±1.02）uIU/mL下降至（2.34±0.81）uIU/mL，与治疗前比较差异有统计学意义（t=2.151，P<0.05）；2组的TSH由（6.29±0.78）uIU/mL下降至（2.11±0.06）uIU/mL，与治疗前比较差异有统计学意义（t=3.078，P<0.05）；3组的TSH治疗前水平是（3.21±0.59）uIU/mL，24周时是（4.21±1.11）uIU/mL，差异无统计学意义（t=0.454，P>0.05）。每组患者治疗前后的空腹血糖（1组：t=5.020，P<0.05；2组：t=4.859，P<0.05；3组：t=5.249，P<0.05）、糖化血红蛋白（1组：t=4.062，P<0.05；2组：t=5.132，P<0.05；3组：t=6.057，P<0.05；）较前均有所下降，差异有统计学意义（P<0.05）。体重指数、FT3、FT4较前比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
3 讨论
二甲双胍作为一个经典的抗高血糖药物，在临床应用已经走过了50余年的辉煌历史，其在糖尿病治疗史上的地位及作用毋庸置疑，其在治疗多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝、肥胖、降低糖尿病患者合并肿瘤的发病率及死亡率等多领域的应用价值层出不穷，源源不断。大大拓展了其在临床上的应用范围。近些年来，诸多研究发现二甲双胍会影响甲状腺功能，主要表现在其对血清促甲状腺激素的抑制作用[5]。
本研究显示，长期服用二甲双胍可以降低2型糖尿病患者合并甲状腺功能减退症患者的血清促甲状腺激素水平，与南冀萍等[6]相关研究报道结论保持一致，在甲状腺功能正常的2型糖尿病患者服用二甲双胍后TSH水平无明显改变[7]。
甲状腺与胰岛为人体重要的内分泌器官，甲状腺疾病与糖尿病是内分泌科两大常见疾病。原发性甲状腺功能减退症是多种原因导致的甲状腺腺体本身病变以致甲状腺激素合成和分泌减少而引起的病理生理改变，其中由慢性淋巴细胞性甲状腺炎引起的占90%以上，2型糖尿病患者中有5%～8%合并有原发性甲状腺功能减退症[8]。TSH是一种蛋白质，人体甲状腺功能异常疾病的诊断决定于其血清中TSH水平。 二甲双胍是双胍类口服降糖药物。可延缓胃肠道对于葡萄糖的摄取，并通过提升胰岛素敏感性，促进外周组织细胞对于葡萄糖的利用，并抑制肝肾糖原异生，达到降糖目的[9]。二甲双胍能促进胃肠道L-T4的吸收和利用从而抑制TSH的水平[10]。2型糖尿病患者肥胖患者居多，体重指数偏大，大量临床试验证实，体重指数与血清TSH水平呈正相关，且部分研究发现TSH的增加幅度与BMI的增长幅度也有正相关性[11-12]。二甲双胍可以通过血脑屏障[13]，并且二甲双胍在脑垂体的浓度要高于大脑其他部位。它能增强中枢多巴胺的功能或者直接增强TSH的作用，因此增强甲状腺激素对脑垂体的作用[14-15]。其对促甲状腺激素释放激素-促甲状腺激素-甲状腺激素轴的主要调节机制应该与AMPK通道有关，与它的外周作用不同，二甲双胍可抑制下丘脑的AMPK活性，从而增强甲状腺激素对TSH分泌的抑制作用[16]。这些作用在反馈系统正常时TSH不会受到影响。
无论甲状腺功能是否已经纠正至正常，二甲双胍可抑制甲状腺功能减退症及亚临床甲状腺功能减退症患者血清TSH水平，但对FT3、FT4无明显影响，这一作用往往在治疗较长时间后更为显著，本研究还继续开展亚临床甲状腺功能减退症患者口服左甲状腺素钠片在停药后6周后TSH不同程度回复升高。对于无甲状腺疾病的糖尿病患者，無论病程长短，给予二甲双胍治疗，其甲状腺功能并无影响。有文献表明，甲状腺功能减退症可能与机体的胰岛素样生长因子-1水平降低有关[17]，二甲双胍是否通过调控细胞因子来影响甲状腺功能还需进一步研究[18]。所以，对于探索研究2型糖尿病患者其治疗时的二甲双胍对血清促甲状腺激素水平降低的机制，有可能寻找到更好的治疗方法干预原发性甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症患者的疾病进程[19-22]。
[参考文献]
[1] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南：2010年版[M].北京：北京大学医学出版社，2011：22-23.
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[6] 南冀萍，高飞，徐岐山，等.二甲双胍对2型糖尿病患者合并原发性亚临床甲状腺功能减退症患者血清促甲状腺激素水平的影响[J].中国基层医药，2014，21（11）：1619-1621.
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（收稿日期：2017-07-19）
[关键词] 甲状腺功能减退症；二甲双胍；促甲状腺素；2型糖尿病
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）29-0000-03
Effect of metformin on serum thyrotropin in newly diagnosed type 2 diabetic patients
GAO Yanchao WANG Yan
Department of Endocrinology， the Second Hospital of Chaoyang City in Liaoning Province， Chaoyang 122000， China
[Abstract] Objective To observe the effect of metformin on serum thyrotropin（TSH） in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus（T2DM） with hypothyroidism. Methods Patients with type 2 diabetes mellitus complicated with primary hypothyroidism and subclinical hypothyroidism whose course was 1 to 3 years were divided into two groups according to whether or not levothyroxine tablets were taken. The group 1（n=48） was treated with metformin and levothyroxine and the group 2 （n=39） was given metformin but not levothyroxine. In addition， group 3 was established as the control group （n=35）， and the patients who had normal thyroid function were taken metformin. The levels of serum FT3， FT4， TSH， and the changes of indicators including fasting blood glucose， glycosylated hemoglobin and body mass index in each group at different time were measured. Results After 24 weeks of treatment， the TSH level in group 1 was decreased from （6.85±1.02） uIU/mL before treatment to （2.34±0.81） uIU/mL（P<0.05）.And the TSH in group 2 was decreased from （6.29±0.78） UIU/mL to （2.11±0.06） uIU/mL （P<0.05）. There was no statistically significant change in TSH level of the group 3（P>0.05）. The levels of fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin in all the three groups after treatment were decreased compared with those before treatment（P<0.05）. There was no statistically significant differences in body mass index， FT3 and FT4 between before and after treatment（P>0.05）. Conclusion Taking metformin can reduce the serum thyrotropin level in diabetic patients and effectively improve the blood glucose level of patients with type 2 diabetes mellitus. [Key words] Hypothyroidism； Metformin； Thyrotropin； Type 2 diabetes mellitus
面对2型糖尿病患病率的逐年升高，新发糖尿病的患者数量逐年递增，在2010年《中国2型糖尿病防治指南》中指出二甲双胍为糖尿病治疗的一线首选用药，并贯穿治疗始终[1]，如今，2型糖尿病具有免疫异常的特征已经逐渐得到认可[2]，2型糖尿病患者的高血糖以及代谢紊乱状态下对甲状腺功能的损伤，致使2型糖尿病患者甲状腺功能异常的患病率也随之升高。Celani F等[3]报告显示40岁以上2型糖尿病患者甲状腺功能异常的患病率为31.4%。Radaideh AR等[4]有实验证实2型糖尿病患者甲状腺功能异常的患病率为12.5%。并且两项实验均以甲状腺功能减退症为常见。2006年Vigersky及2007年Isidro研究表明二甲双胍可降低原发性甲状腺功能减退症的糖尿病患者的血清促甲状腺激素水平，且游离三碘甲状腺原氨酸和游离甲状腺素水平不受影响。本研究旨在观察二甲双胍对病程1～3年的新发2型糖尿病合并甲状腺功能减退症患者血清促甲状腺激素水平的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究選取2014年2月～2016年2月入住我院内分泌科的2型糖尿病合并甲状腺功能减退症患者87例，其中女45例（51.73%），男42例（48.27%），平均年龄（45±11）岁，原发性甲状腺功能减退症患者48例，亚临床甲状腺功能减退症患者39例。按是否服用左甲状腺素片分为两组：1组：服用二甲双胍且给予左甲状腺素治疗糖尿病组（48例）；2组：服用二甲双胍但未予左甲状腺素平治疗糖尿病组（39例）。另外设立组3为对照组：服用二甲双胍但甲状腺功能正常糖尿病患者（35例）。
1.2 研究方法
测量患者身高、体重、计算体重指数；清晨空腹采取静脉血，测定各组患者不同时间血清FT3、FT4、TSH，各时间空腹血糖、糖化血红蛋白、计算BMI变化。记录是否服用二甲双胍（格华止），二甲双胍服用剂量为500～2000 mg/d，记录服药时间。主要观察指标的检测方法：血清FT3、FT4、TSH的测定采取免疫化学发光法。其FT3正常值为（2.34～3.90）pg/mL、FT4（0.61～1.12）ng/dL、TSH（0.34～5.60）uIU/mL。
1.3 统计学方法
应用SPSS16.0统计软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，每组治疗前后比较使用成组配对t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组患者入组前基本情况比较
三组患者中经性别、年龄校正后均无统计学差异（F值分别为3.125，8.102，P>0.05）。1组：服用二甲双胍且给予左甲状腺素治疗糖尿病组48例（其中女5例，男23例），平均年龄（45.7±5.2）岁，平均病程（2.35±0.52）年。2组：服用二甲双胍但未予左甲状腺素平治疗糖尿病组39例（其中女20例，男19例），平均年龄（47.1±2.6）岁，平均病程（3.01±0.17）年。3组：服用二甲双胍但甲状腺功能正常糖尿病患者35例（其中女18例，男17例），平均年龄（45.8±6.4）岁，病程（2.78±0.13）年。见表1。
表1 三组患者入组前的一般情况（x±s）
2.2 三组患者治疗前后TSH等指标变化比较
本研究显示，TSH治疗前、治疗24周后：1组TSH水平由治疗前的（6.85±1.02）uIU/mL下降至（2.34±0.81）uIU/mL，与治疗前比较差异有统计学意义（t=2.151，P<0.05）；2组的TSH由（6.29±0.78）uIU/mL下降至（2.11±0.06）uIU/mL，与治疗前比较差异有统计学意义（t=3.078，P<0.05）；3组的TSH治疗前水平是（3.21±0.59）uIU/mL，24周时是（4.21±1.11）uIU/mL，差异无统计学意义（t=0.454，P>0.05）。每组患者治疗前后的空腹血糖（1组：t=5.020，P<0.05；2组：t=4.859，P<0.05；3组：t=5.249，P<0.05）、糖化血红蛋白（1组：t=4.062，P<0.05；2组：t=5.132，P<0.05；3组：t=6.057，P<0.05；）较前均有所下降，差异有统计学意义（P<0.05）。体重指数、FT3、FT4较前比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
3 讨论
二甲双胍作为一个经典的抗高血糖药物，在临床应用已经走过了50余年的辉煌历史，其在糖尿病治疗史上的地位及作用毋庸置疑，其在治疗多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝、肥胖、降低糖尿病患者合并肿瘤的发病率及死亡率等多领域的应用价值层出不穷，源源不断。大大拓展了其在临床上的应用范围。近些年来，诸多研究发现二甲双胍会影响甲状腺功能，主要表现在其对血清促甲状腺激素的抑制作用[5]。
本研究显示，长期服用二甲双胍可以降低2型糖尿病患者合并甲状腺功能减退症患者的血清促甲状腺激素水平，与南冀萍等[6]相关研究报道结论保持一致，在甲状腺功能正常的2型糖尿病患者服用二甲双胍后TSH水平无明显改变[7]。
甲状腺与胰岛为人体重要的内分泌器官，甲状腺疾病与糖尿病是内分泌科两大常见疾病。原发性甲状腺功能减退症是多种原因导致的甲状腺腺体本身病变以致甲状腺激素合成和分泌减少而引起的病理生理改变，其中由慢性淋巴细胞性甲状腺炎引起的占90%以上，2型糖尿病患者中有5%～8%合并有原发性甲状腺功能减退症[8]。TSH是一种蛋白质，人体甲状腺功能异常疾病的诊断决定于其血清中TSH水平。 二甲双胍是双胍类口服降糖药物。可延缓胃肠道对于葡萄糖的摄取，并通过提升胰岛素敏感性，促进外周组织细胞对于葡萄糖的利用，并抑制肝肾糖原异生，达到降糖目的[9]。二甲双胍能促进胃肠道L-T4的吸收和利用从而抑制TSH的水平[10]。2型糖尿病患者肥胖患者居多，体重指数偏大，大量临床试验证实，体重指数与血清TSH水平呈正相关，且部分研究发现TSH的增加幅度与BMI的增长幅度也有正相关性[11-12]。二甲双胍可以通过血脑屏障[13]，并且二甲双胍在脑垂体的浓度要高于大脑其他部位。它能增强中枢多巴胺的功能或者直接增强TSH的作用，因此增强甲状腺激素对脑垂体的作用[14-15]。其对促甲状腺激素释放激素-促甲状腺激素-甲状腺激素轴的主要调节机制应该与AMPK通道有关，与它的外周作用不同，二甲双胍可抑制下丘脑的AMPK活性，从而增强甲状腺激素对TSH分泌的抑制作用[16]。这些作用在反馈系统正常时TSH不会受到影响。
无论甲状腺功能是否已经纠正至正常，二甲双胍可抑制甲状腺功能减退症及亚临床甲状腺功能减退症患者血清TSH水平，但对FT3、FT4无明显影响，这一作用往往在治疗较长时间后更为显著，本研究还继续开展亚临床甲状腺功能减退症患者口服左甲状腺素钠片在停药后6周后TSH不同程度回复升高。对于无甲状腺疾病的糖尿病患者，無论病程长短，给予二甲双胍治疗，其甲状腺功能并无影响。有文献表明，甲状腺功能减退症可能与机体的胰岛素样生长因子-1水平降低有关[17]，二甲双胍是否通过调控细胞因子来影响甲状腺功能还需进一步研究[18]。所以，对于探索研究2型糖尿病患者其治疗时的二甲双胍对血清促甲状腺激素水平降低的机制，有可能寻找到更好的治疗方法干预原发性甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症患者的疾病进程[19-22]。
[参考文献]
[1] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南：2010年版[M].北京：北京大学医学出版社，2011：22-23.
[2] Kohn LD，Wallace B，Schwartz F，et al. Is type 2 diabetes an autoimmune-inflammatory disorder of the innate immune system？[J].Endocrinology，2005，146（10）：4189-4191.
[3] Celani MF，Bonati ME，Stucci N.Prevalence of abnormal thyrotropin concentrations measured by a sensititive assay in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Research，1994，27（1）：15-25.
[4] Radaideh AR，Nusier MK，Amari FL，et al. Thyroid dysfunction in patients with typ 2 diabetes mellitus in Jordan[J]. Saudi Med J，2004，25（8）：1046-1050.
[5] 张冬磊，杨宁.二甲双胍治疗2型糖尿病对亚临床甲状腺功能减退症关系的研究[J].中国糖尿病杂志，2015， 23（3）：248-250.
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（收稿日期：2017-07-19）