【摘 要】
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实验室前期研究发现化合物YZG-330能够使小鼠降低体温， 该作用可被腺苷A1受体 (adenosine A1 receptor， A1R) 拮抗剂DPCPX拮抗， 本文基于A1R下游信号通路对YZG-330的作用机制进行进一步探究。通过测量小鼠肛温进行YZG-330药效学评价; 采用Western blot技术检测小鼠下丘脑组织匀浆中瞬时受体电位 （transient receptor pote
【机 构】
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中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究和药效评价北京市重点实验室
【基金项目】
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国家自然科学基金项目资助（81773715）； 中国医学科学院创新工程项目（2021-I2M-1-028）；
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实验室前期研究发现化合物YZG-330能够使小鼠降低体温， 该作用可被腺苷A1受体 (adenosine A1 receptor， A1R) 拮抗剂DPCPX拮抗， 本文基于A1R下游信号通路对YZG-330的作用机制进行进一步探究。通过测量小鼠肛温进行YZG-330药效学评价; 采用Western blot技术检测小鼠下丘脑组织匀浆中瞬时受体电位 （transient receptor potential， TRP） 离子通道和P38蛋白及其磷酸化水平; 通过Ca2+荧光探针Fluo-3AM负载细胞， 检测YZG-330对小鼠下丘脑细胞内Ca2+含量的影响。YZG-330可剂量依赖性地降低小鼠体温， P38选择性抑制剂SB-203580 (20 mg·kg-1， i.p.) 可显著抑制YZG-330的降温作用。TRPM8拮抗剂 （每只小鼠0.1 μg， i.c.v.） 可以部分拮抗YZG-330 (0.25 mg·kg-1和1 mg·kg-1， i.p.) 的降温效果。腹腔注射给予小鼠YZG-330 (2 mg·kg-1， i.p.) 可显著上调小鼠下丘脑组织中P38磷酸化水平， A1R拮抗剂DPCPX (5 mg·kg-1， i.g.) 可有效抑制该变化; YZG-330还可显著上调小鼠下丘脑组织中TRPM8表达量， SB-203580可非常显著地抑制YZG-330引起的TRPM8上调; YZG-330 (0.1～10 μmol·L-1) 可剂量依赖性地升高小鼠下丘脑细胞内Ca2+浓度， A1R抑制剂DPCPX (0.5和1 μmol·L-1) 与TRPM8拮抗剂 (1 μmol·L-1) 均可抑制YZG-330的升高胞内Ca2+浓度的作用。综上所述， YZG-330发挥降温作用的机制之一是通过激活A1R， 促进P38蛋白磷酸化， 进而上调TRPM8离子通道表达量并激活该通道开启， 导致胞内Ca2+含量上升， 通过负调节下丘脑体温调定点导致体温下降。本文中所有动物实验均获得中国医学科学院药物研究所伦理委员会批准。
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