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【摘 要】本文主要是参考了国内外一些关于药品生产控制和工艺方面的文献，来对药品生产的工艺内容进行研究，同时也对药品的生产验证必要性和方法进行相应的讨论。
【关键词】药品生产；工艺；验证研究
引言：
为了能够更好的保证药品质量的安全有效以及稳定，在药品开发过程中必须要选择合理的处理和生产工艺，这是保证药品质量的立足点，不管是药品的生产企业还是监督管理部门必须要对其重要性进行充分的认识。
1工艺验证组成
1.1开发期验证。首先从收到“试验工厂报告（RPP）”时，试验工厂的验证过程就已经开始了。RPP主要是由药物研发部门进行撰写的，不仅包括推荐采用的处方说明，同时还包括制造说明等，在RPP中所给出的细节在一定程度上可能包括生产工艺历史，物理分宜以及数据分析和某些有限的稳定性数据等。为了能够制定出符合相关标准的，有重现性的以及大规模生产合格的方法，在进行扩量的过程中将会涉及到比较多的以及必要的试生产。所以，这些试生产不仅保留改动，还保留验证，验证所有的使用方法以及批量生产过程中所采用的相同。如果最终的制造工艺规程制定了，验证工作就可以实施。一般情况下，有一批产品会按中试的规模进行相应的验证。最近提出了FDA预检查项目要求对这方面的数据进行评估，同时也是新药批准申报的主要前奏。
1.2关于预验证。所谓的预验证主要是产品正式投入生产之前的质量活动，也适用在新产品或者是采用可能影响产品的特性以及修改工艺生产的产品，在产生上市之前进行验证。预验证源自于无菌工艺的验证，严格的采用预期的标准验证作为主要的工艺验证的基础主要是经典的科学方法。前提以及数据采集的行为在实施预验证的过程中，数据收集以及共有批准之前建立起所有的标准，一直到所需数据已经收集完成编入到报告为止。对于验证灭菌的加工，预期验证是一个十分合适的方法，同时在工艺验证或者是产品验证当中也被广泛的采用。多样试验的有效数据为评审人员提供了高度的信任，从而也能够使预期验证成为所有类型验证的选择。这种方法的采用通常很容易受到研究人员的接受。预期的验证工序主要是以下内容：一是涉及验证；二是安装验证；三是运行验证；四是方案制定；五是方案批准；六是工艺性能验证；七是产品验证；八是数据和收集和分析九是验证报告十是批准结论。其中，涉及验证主要是指对项目涉及方案的预审查。安装验证为确定生产设备和辅助系统能够在规定的限度和偏差范围之内稳定的操作。运行验证为确定设备或者是系统能够达到设定要求的限度和运行试验。工艺性能的验证为确定工艺是否有效以及重现的验证。
1.3运行期验证。在生产运行的过程中对某项工艺进行验证，也就是从实际运行中能够对该工艺的数据进行获得，以此来证明该工艺在一定程度上已经达到了预计要求的活动。一些罕见药品以及低容量药品和临床应用等领域对这种验证都进行了比较广泛的应用。需要完成三个批次，同步验证同步验证从表面上与前验证比较相似，唯一不同的就是同步验证在所选批次间隔时间相对来说比较长，并且都属于单独的放行。直到这三个批次在一定程度上采用的是同一种工艺进行加工，该工艺才算有效，即使这些是分开几个月生产或几年生产。由于验证批次没有对数据进行及时的支持，每一批次在进行验收的过程中，都存在着一定的局限性，这些会导致FDA对这种方法不是很满意。对于非无菌验证项目来说，实际有较多的公司都是采用这种产品进行操作的。
2工艺参数确认步骤
工艺验证在一定程度上是质量保证目标的关键要素，药品在生产工艺过程中的各参数进行有效的确定，对工艺进行相应的验证。工艺验证应该符合GMP要求的车间内进行，依据中试规模或者是生产规模对工艺关键参数以及工藝耐用性和过程控制点进行全面的检验。对样品生产过程进行控制以及质量的检验，对工艺进行全面的评价，其是否具有较好的重现性或者是产品质量的稳定性。针对生产过程中的企业来说，应该准备一份书面验证的方案，规定进行程序、测试与要收集的数据相对来说是比较重要的。对收集数据的目的一定要清除，反应数据的真实情况，对其也要进行仔细并且准确的收集。在方案中应该规定数量对工艺运行的次数进行不断的重复，以此来论证工艺的重现性，为连续运行中出现的变化应该提供一个相对比较准确的方案。这些运行测试的状况，主要包括工艺处理过程中的上限以及下限和周围的一些环境。这些状况称为“最坏状况”，验证方案在一定程度上应包括原材料适用性证明以及系统性能、可靠性等。
2.1关于工艺验证的规模和批次。工艺验证的规模应该是要中试以上或者是生产规模，根据以往国际中心临床研究品种的资料可知，中试规模通常是生产规模的三分之一到五分之一，比如对于处理第二期临床研究的样品，临床研究的生产规模是在五十万到七十万片时，中式的规模样品量通常是在二十万片左右。但是我国药品生产企业或者是申报单位在这方面的要求还没有能够达到。工艺验证的批次通常要求根据工艺研究的结果至少要连续生产三批能够符合质量要求的样品，工艺验证必须要说明每种批量的前三批商业批的数量在本质方面类似于关键批的产品数据。FDA批准的仿制药验证要求对前三批连续商业批进行验证。
2.2关于生产工艺验证的有关步骤。在批量生产工艺验证的过程中，其验证主要是采取以下步骤。
一是审阅处方以及制造说明，并且决定在（生产）过程中哪些是重要的。在审阅处方的过程中，必须要对用于产品的原材料采样以及分析要做出决定。同时也要对原材料进行检查以决定原料是否具有着代表性，在这一问题方面，其他的处方所用的已经过验证的同样原料是可以用来进行比较的。二是要根据样品制造过程中的重要步骤决定索要采集的样品形式以及数量。在无菌固定的混合生产过程中，通常是需要采集两种类型的样品，第一是活性成分含量的均匀度所用，第二是为颗粒大小分析以及松散度或者是密度测量用。
总结：根据上述内容可以知道，建议有关药品监督的部门在日后的工作过程中，在对法规进行指定或者是修改的过程中要多增加一些对药品生产工艺的监督以及管理的有关内容，同时通过政策注意力引导企业来做好有关药品生产工艺的验证工作。要从药品的生产源头进行抓起，以此使药品的质量能够得到有效的保证。
参考文献：
[1]陈晓莉.药品生产工艺验证的研究[J].中国药事.2008，12（24）：196-199
[2]李瑞丹.药品生产工艺验证的思考[J].中国药业.2010，12（24）：123-125
[3]姜琛.关于中国医药产品GMP验证的研究与分析[D].山东大学.2012，12（24）：156-158
[4]冯洁.关于药品生产工艺验证的新举措[J].微生物学免疫学进展.1998，12（24）：155-159
【关键词】药品生产；工艺；验证研究
引言：
为了能够更好的保证药品质量的安全有效以及稳定，在药品开发过程中必须要选择合理的处理和生产工艺，这是保证药品质量的立足点，不管是药品的生产企业还是监督管理部门必须要对其重要性进行充分的认识。
1工艺验证组成
1.1开发期验证。首先从收到“试验工厂报告（RPP）”时，试验工厂的验证过程就已经开始了。RPP主要是由药物研发部门进行撰写的，不仅包括推荐采用的处方说明，同时还包括制造说明等，在RPP中所给出的细节在一定程度上可能包括生产工艺历史，物理分宜以及数据分析和某些有限的稳定性数据等。为了能够制定出符合相关标准的，有重现性的以及大规模生产合格的方法，在进行扩量的过程中将会涉及到比较多的以及必要的试生产。所以，这些试生产不仅保留改动，还保留验证，验证所有的使用方法以及批量生产过程中所采用的相同。如果最终的制造工艺规程制定了，验证工作就可以实施。一般情况下，有一批产品会按中试的规模进行相应的验证。最近提出了FDA预检查项目要求对这方面的数据进行评估，同时也是新药批准申报的主要前奏。
1.2关于预验证。所谓的预验证主要是产品正式投入生产之前的质量活动，也适用在新产品或者是采用可能影响产品的特性以及修改工艺生产的产品，在产生上市之前进行验证。预验证源自于无菌工艺的验证，严格的采用预期的标准验证作为主要的工艺验证的基础主要是经典的科学方法。前提以及数据采集的行为在实施预验证的过程中，数据收集以及共有批准之前建立起所有的标准，一直到所需数据已经收集完成编入到报告为止。对于验证灭菌的加工，预期验证是一个十分合适的方法，同时在工艺验证或者是产品验证当中也被广泛的采用。多样试验的有效数据为评审人员提供了高度的信任，从而也能够使预期验证成为所有类型验证的选择。这种方法的采用通常很容易受到研究人员的接受。预期的验证工序主要是以下内容：一是涉及验证；二是安装验证；三是运行验证；四是方案制定；五是方案批准；六是工艺性能验证；七是产品验证；八是数据和收集和分析九是验证报告十是批准结论。其中，涉及验证主要是指对项目涉及方案的预审查。安装验证为确定生产设备和辅助系统能够在规定的限度和偏差范围之内稳定的操作。运行验证为确定设备或者是系统能够达到设定要求的限度和运行试验。工艺性能的验证为确定工艺是否有效以及重现的验证。
1.3运行期验证。在生产运行的过程中对某项工艺进行验证，也就是从实际运行中能够对该工艺的数据进行获得，以此来证明该工艺在一定程度上已经达到了预计要求的活动。一些罕见药品以及低容量药品和临床应用等领域对这种验证都进行了比较广泛的应用。需要完成三个批次，同步验证同步验证从表面上与前验证比较相似，唯一不同的就是同步验证在所选批次间隔时间相对来说比较长，并且都属于单独的放行。直到这三个批次在一定程度上采用的是同一种工艺进行加工，该工艺才算有效，即使这些是分开几个月生产或几年生产。由于验证批次没有对数据进行及时的支持，每一批次在进行验收的过程中，都存在着一定的局限性，这些会导致FDA对这种方法不是很满意。对于非无菌验证项目来说，实际有较多的公司都是采用这种产品进行操作的。
2工艺参数确认步骤
工艺验证在一定程度上是质量保证目标的关键要素，药品在生产工艺过程中的各参数进行有效的确定，对工艺进行相应的验证。工艺验证应该符合GMP要求的车间内进行，依据中试规模或者是生产规模对工艺关键参数以及工藝耐用性和过程控制点进行全面的检验。对样品生产过程进行控制以及质量的检验，对工艺进行全面的评价，其是否具有较好的重现性或者是产品质量的稳定性。针对生产过程中的企业来说，应该准备一份书面验证的方案，规定进行程序、测试与要收集的数据相对来说是比较重要的。对收集数据的目的一定要清除，反应数据的真实情况，对其也要进行仔细并且准确的收集。在方案中应该规定数量对工艺运行的次数进行不断的重复，以此来论证工艺的重现性，为连续运行中出现的变化应该提供一个相对比较准确的方案。这些运行测试的状况，主要包括工艺处理过程中的上限以及下限和周围的一些环境。这些状况称为“最坏状况”，验证方案在一定程度上应包括原材料适用性证明以及系统性能、可靠性等。
2.1关于工艺验证的规模和批次。工艺验证的规模应该是要中试以上或者是生产规模，根据以往国际中心临床研究品种的资料可知，中试规模通常是生产规模的三分之一到五分之一，比如对于处理第二期临床研究的样品，临床研究的生产规模是在五十万到七十万片时，中式的规模样品量通常是在二十万片左右。但是我国药品生产企业或者是申报单位在这方面的要求还没有能够达到。工艺验证的批次通常要求根据工艺研究的结果至少要连续生产三批能够符合质量要求的样品，工艺验证必须要说明每种批量的前三批商业批的数量在本质方面类似于关键批的产品数据。FDA批准的仿制药验证要求对前三批连续商业批进行验证。
2.2关于生产工艺验证的有关步骤。在批量生产工艺验证的过程中，其验证主要是采取以下步骤。
一是审阅处方以及制造说明，并且决定在（生产）过程中哪些是重要的。在审阅处方的过程中，必须要对用于产品的原材料采样以及分析要做出决定。同时也要对原材料进行检查以决定原料是否具有着代表性，在这一问题方面，其他的处方所用的已经过验证的同样原料是可以用来进行比较的。二是要根据样品制造过程中的重要步骤决定索要采集的样品形式以及数量。在无菌固定的混合生产过程中，通常是需要采集两种类型的样品，第一是活性成分含量的均匀度所用，第二是为颗粒大小分析以及松散度或者是密度测量用。
总结：根据上述内容可以知道，建议有关药品监督的部门在日后的工作过程中，在对法规进行指定或者是修改的过程中要多增加一些对药品生产工艺的监督以及管理的有关内容，同时通过政策注意力引导企业来做好有关药品生产工艺的验证工作。要从药品的生产源头进行抓起，以此使药品的质量能够得到有效的保证。
参考文献：
[1]陈晓莉.药品生产工艺验证的研究[J].中国药事.2008，12（24）：196-199
[2]李瑞丹.药品生产工艺验证的思考[J].中国药业.2010，12（24）：123-125
[3]姜琛.关于中国医药产品GMP验证的研究与分析[D].山东大学.2012，12（24）：156-158
[4]冯洁.关于药品生产工艺验证的新举措[J].微生物学免疫学进展.1998，12（24）：155-159