目的 探讨二仙汤对抑郁大鼠模型的干预作用及可能机制。方法 将体重和糖水偏爱度合格的Wistar大鼠（45只）平均分为3组：正常组、模型组、二仙汤组，每组15只。通过慢性温和不可预计应激（CUMS）造模6周制备抑郁模型，其中正常组和模型组给予生理盐水灌胃，二仙汤组给予二仙汤灌胃。6周后进行大鼠行为学测试；运用免疫荧光方法观察各组大鼠海马DG区NeuN神经元数目及BrdU/DCX阳性细胞数；运用串联质谱标签法（TMT）蛋白质组学分析各组大鼠脑脊液（CSF）差异蛋白的表达谱；通过Gene Ontology （GO）注释和Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG）通路富集分析二仙汤抗抑郁的相关通路和蛋白；通过平行反应监测（PRM）验证差异蛋白中与细胞增殖分化相关的蛋白。结果 造模6周后，行为学结果显示，与正常组比较，模型组大鼠体重、糖水偏爱度、矿场活动总路程降低，强迫游泳不动时间延长（P=0.000）；与模型组比较，二仙汤组大鼠体重、糖水偏爱度、矿场活动总路程升高，强迫游泳不动时间缩短（P=0.000）；免疫荧光结果显示，与正常组比较，模型组大鼠海马DG区神经元数目减少及神经干细胞增殖分化减弱（P=0.000）；与模型组比较，二仙汤组海马DG区的神经元数目增多、神经干细胞增殖分化增强（P=0.000）。TMT蛋白组学筛选到由模型组和二仙汤组共同调节的差异蛋白共40个，PRM结果显示，Rps19、Rps4x、Rps12、Rps14、Vim、UBA1在CUMS造模后上调，而二仙汤治疗后下调。结论 二仙汤具有良好的抗抑郁及抗海马损伤效应。其可能通过调控CSF中与核糖体、泛素介导的蛋白水解作用通路相关的蛋白如Rps19、Rps12、Rps14、Vim、UBA1，来缓解海马神经元损伤，改善抑郁症状。