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目的：比较和分析替硝唑在汉族、蒙古族、朝鲜族、回族、维吾尔族五个民族健康受试者体内的药动学过程,并以5个民族的血药浓度数据为基础,采用非线性混合效应模型程序(nonlinear mixed-effect modeling, NONMEN)建立替硝唑群体药动学模型；考察药代酶细胞色素P450同工酶3A4的18B位点(CYP3A4*18B)基因多态性在中国汉族健康人群的分布频率及其对替硝唑药动学的影响；探讨细胞色素P450同工酶3A4 (CYP3A4)抑制剂克拉霉素及诱导剂地塞米松对替硝唑大鼠体内药动学的影响,从而为替硝唑在临床应用及战伤救治中实现合理、安全、有效的用药提供一系列科学依据和指导帮助。方法：采用高效液相-紫外检测方法,对50名中国汉族、蒙古族、朝鲜族、回族和维吾尔族健康受试者(每个民族10名)单剂量口服替硝唑片剂1.0 g后的血样进行采集和测定,采血时程72 h；应用DAS 2.0程序对血药浓度时间数据进行拟合并估算药动学参数,采用SPSS软件以不同民族为考察因素对药动学参数进行单因素方差分析(One-Way ANOVA)和非参数检验(Nonparametric Test),分析民族因素是否给替硝唑药动学过程带来影响。对于研究收集得到的50例志愿者650个血药浓度数据,应用NONMEM程序,建立替硝唑的基础药物动力学模型,然后选取性别(GENDER:男=1,女=0)、民族(RACE:汉=1,蒙=2,朝=3,回=4,维=5)、年龄(AGE)、身高(HT),体质量(WT),体质量指数(BMI),肝功能(ALT),血中尿素氮(BUN),血清肌酐(SCR)为协变量采用逐步回归法建立该药物的群体药物动力学模型,并对基础模型与最终模型做诊断图进行评价。采用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性(Polymerase chain reaction-Restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)方法检测100例汉族健康人群CYP3A4*18B基因多态性,计算基因突变频率；选择9名CYP3A4*18B/*1基因型受试者和10名CYP3A4*1/*1基因型受试者单剂量口服替硝唑片剂并采集样品、测定血药浓度,应用DAS 2.0程序估算药动学参数,采用SPSS软件对药动学参数进行独立样本T检验(Independent-Samples T Test)和非参数检验,考察药代酶不同基因型对替硝唑人体内药动学过程的影响。采用高效液相-紫外检测方法,将合用克拉霉素与替硝唑组、合用地塞米松与替硝唑组、单用替硝唑组三组大鼠(每组5只)进行眼眶后静脉丛取血并测定血样中替硝唑的浓度,应用DAS 2.0程序估算药动学参数并进行统计学分析,考察药代酶CYP3A4抑制剂克拉霉素与诱导剂地塞米松对替硝唑大鼠体内药动学的影响情况。结果：汉族、蒙古族、朝鲜族、回族、维吾尔族五个民族健康受试者药动学参数如下,达峰浓度(Cmax)：(19.04±2.42)、(19.22±4.93)、(20.83±3.33)、(20.25±4.05)、(18.81±3.10)mg·L-1；达峰时间(tmax)：(2.15±0.47)、(2.20±0.59)、(2.30±0.63)、(2.10±0.66)、(2.25±0.54)h；消除半衰期(t1/2)：(16.94±2.40)、(16.39±1.79)、(16.63±1.82)、(16.81±1.56)、(14.34±1.92)h；表观分布容积(Vd／F)：(51.01±9.49)、(51.18±11.72)、(47.53±7.64)、(49.21±9.33)、(53.63±8.68)L；清除率(CL／F)：(2.09±0.29)、(2.16±0.42)、(1.98±0.22)、(2.06±0.50)、(2.59±0.24)L·h；血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞)：(486.14±65.63)、(479.70±99.75)、(511.07±53.47)、(514.25±130.78)、(388.58±37.37)mg·h·L-1。满足正态分布和方差齐性的参数t1／2Ke、Vd／F及吸收速率常数(Ka)采用单因素方差分析,Student-Newman-Keuls法检验结果显示,维吾尔族与其他四个民族间药动学参数t1／2与Ke差异存在显著性意义(P<0.05)；其他参数Cmax、AUC0-∞、CL／F、tmax采用非参数检验,Kruskal-Wallis分析和Mann-Whitney U分析结果显示参数AUC0-∞及CL／F在维吾尔族与其他四民族间差异存在显著性意义(P<0.05)。经体质量校正后差异仍有显著性意义。应用NONMEM程序,以带有滞后时间的二室开放模型为基础模型,经正向模型化过程和逆向模型化过程得替硝唑群体药物动力学最终模型如下：(Cl1/F)i=(0.807×2.49(WTi/57.14)+θCl1-RACE)×eηCl1i(L·h-1)(Cl2/F)i=205×eηCl2i(L·h-1)(V1)i=(3.29+θV1-RACE)×2.11GENDER×eηv1i(L)(V2)i=(19.0×2.32(WTi/57.14)×eηv2i(L)(Ka)i=1.51×eηKai(h-1)Tlag=0.216(h)基础模型与最终模型诊断图显示模型较理想,得到一定程度的改善。经分析,民族、性别因素对中央室表观分布容积V1有显著影响,体质量因素对周边室表观分布容积V2有显著影响,民族、体质量因素对中央室清除率CL1有显著影响。采用PCR-RFLP方法检测100例健康受试者血样,结果野生型纯合子CYP3A4*1/*1 88例,突变型杂合子CYP3A4*1/*18B 12例,突变型纯合子CYP3A4*18B|*18B 0例,等位基因突变频率6%,且符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律。CYP3A4*1/*18B与CYP3A4*1/*1基因型受试者单剂量口服替硝唑后的主要药动学参数为,t1/2:(15.92±1.62)、(15.77±1.67) h; Cmax:(18.72±3.10)、(20.25±3.42) mg·L-1; tmax:(1.50±0.66)、(1.45±0.69) h; Vd/F:(55.73±10.66)、(51.30±7.75) L; CL/F:(2.44±0.47)、(2.26±0.30) L·h; AUC0-∞:(424.40±82.38)、(450.53±69.48) mg·h·L-1。参数值采用SPSS软件进行统计学分析结果显示,上述主要药动学参数差异不存在显著性意义。大鼠合用克拉霉素与替硝唑组、合用地塞米松与替硝唑组、单用替硝唑组三组的替硝唑药动学参数如下,t1/2:(2.76±1.69)、(1.95±0.31)、(2.16±0.76) h; Cmax: (32.73±8.37)、(23.69±3.45)、(27.08±2.98) m·L-1; tmax:(1.00±0.35)、(1.05±0.62)、(1.10±0.22) h; Vd/F:(0.41±0.22)、(0.41±0.05)、(0.38±0.13) L; CL/F: (0.11±0.006)、(0.15±0.01)、(0.12±0.005) L·h; AUC0-∞:(172.23±10.98)、(124.74±12.13)、(145.89±6.14)mg·h·L-1.独立样本T检验结果显示CL／F与AUC0-∞在合用替硝唑和克拉霉素组与单用替硝唑组间差异存在显著性意义,其余各参数在两组间差异均不存在显著性意义；同样的差异存在于合用替硝唑和地塞米松组与单用替硝唑组之间。结论：替硝唑在维吾尔族健康受试者体内代谢较快,与汉族、蒙古族、朝鲜族、回族四个民族健康受试者体内的药动学过程差异存在显著性意义；采用NONMEN法建立了替硝唑群体药动学模型并发现民族、性别及体质量因素对替硝唑药动学过程有影响；CYP3A4*18B在汉族健康人群基因突变频率为6%, CYP3A4*18B基因多态性对替硝唑药动学过程无明显影响；合用CYP3A4酶抑制剂克拉霉素或诱导剂地塞米松,对替硝唑大鼠体内药动学过程有一定的影响。