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目的研究海马SIK2在抑郁症病理过程中的作用机理,以及其是否介导氟西汀和文拉法辛的抗抑郁作用;探讨以海马SIK2为靶点对抑郁症进行治疗改善的新思路。方法首先,以C57BL/6J小鼠制造慢性社会挫败应激(CSDS)抑郁模型,通过Western blotting、qRT-PCR、免疫共沉淀等分子生物学方法检测抑郁症发生后海马SIK2-CRTC1通路系统的改变。然后,采用AAV基因干预技术并配合CSDS模型、行为学测试及Western blotting等手段,研究过表达海马SIK2能否模拟抑郁症,诱发抑郁样行为及相关病理症状,以及沉默海马SIK2能否逆转CSDS模型引起的一系列症状,产生抗抑郁效应。最后,研究临床抗抑郁药物氟西汀与文拉法辛能否逆转CSDS模型导致的海马SIK2-CRTC1通路改变。结果实验结果表明,CSDS模型一方面引起海马SIK2的蛋白与mRNA水平剧烈上升,CRTC1的蛋白与mRNA水平显著下降,而对SIK1、SIK3、CRTC2及CRTC3无影响;另一方面导致海马CRTC1的胞核转运受损,核内CRTC1-CREB蛋白结合水平明显减少。过表达海马SIK2能够模拟抑郁症,诱发小鼠的绝望情绪、快感缺失、社交恐惧等抑郁样行为以及海马脑源性神经营养因子(BDNF)通路水平降低与神经发生受损等病理症状;相反,沉默海马SIK2显著逆转了CSDS模型引发的诸多抑郁样症状,产生抗抑郁效应,且此效应乃是通过调控其下游CRTC1与BDNF系统功能所致。另外,氟西汀与文拉法辛皆显著逆转了CSDS模型导致的海马SIK2-CRTC1通路改变。结论1.海马SIK2介导抑郁症的发生过程。2.以海马SIK2为干预靶点可产生抗抑郁作用。3.海马SIK2也参与临床药物氟西汀与文拉法辛的抗抑郁机理。