研究背景:随着经济的发展、生活方式的转变及人口老龄化,2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2DM)的患病率逐年攀升。国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation,IDF)发布的新版糖尿病图谱显示:2011年全球糖尿病患者已达3.66亿,糖尿病前期患者已达2.8亿;糖尿病正以每年2.7%的速度迅速增长,预计在2030年全球糖尿病的患病人数将达到5.52亿;中、低收入的发展中国家糖尿病的流行趋势将更为突出。我国成人糖尿病的患病率已从1980年的0.67%上升至2010年的11.6%,增长约17倍。2010年的调查数据显示,我国成人糖尿病和糖尿病前期的患病人数约为1.139亿和4.934亿。糖尿病俨然已上升为继恶性肿瘤、心血管疾病之后第三位严重危害人类健康的全球性的慢性非传染性疾病。超重和肥胖是与代谢紊乱密切相关的另一全球性疾病,其发病现况已达到全球预警的水平。全世界约有10亿成人达到超重,约有3亿成人达到了肥胖的水平。然而,发展中国家正越来越多地受到肥胖的危害。中国2007-2008年的调查资料显示,我国居民超重和肥胖的比例分别为25.1%和5%,超重和肥胖比例之和为30.1%,较2002年大幅度提高。既往研究证实,超重肥胖是以T2DM为代表的慢性非传染性疾病的主要甚至是独立危险因素,T2DM的发病风险与体重指数(body mass index,BMI)呈正相关。肥胖人群中T2DM的发病率是正常体重人群的3到7倍,BMI在35kg/m2以上者是BMI在18.5～24.9之间者的20倍。超重肥胖的高患病率无疑对不断攀升的糖尿病患病率起到重要的推动作用。T2DM是一组以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢性疾病,是由于胰岛素分泌和(或)作用缺陷所引起。T2DM常与代谢障碍相关的慢性非传染性疾病如高血压、血脂异常、代谢综合征、高尿酸血症及脂肪肝等并存,相互推进,严重影响人类生活健康,同时给家庭和社会带来沉重的经济负担。IDF发布的新版糖尿病图谱显示,2011年全球约有460万人死于糖尿病,平均每7秒钟就有1人死于糖尿病。据统计,仅2011年全球糖尿病的医疗花费高达465亿美元,约占全球医疗总费用的11%。2004年我国糖尿病直接卫生费用约为574.69亿元,约占2004年全国卫生总费用的7.57%,该比例已经逼近甚至超过某些发达国家,在美国和欧共体国家该比例分别为10.61%和7.20%。随着糖尿病患病率的不断增长,由其所致的经济负担将愈加严重。糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy,DR)是糖尿病最常见的微血管并发症之一,也是成人致盲的首要原因。美国威斯康辛州DR流行病学研究(Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy,WESDR)显示,几乎所有的1型糖尿病患者和约60%的T2DM患者在患糖尿病20年后均罹患不同程度的DR。DR除了其本身对视力的损害,还可预测其他器官系统的微循环功能障碍。因此,筛查DR高危人群,并及时诊断、及时干预DR患者,对于延缓DR及其他糖尿病并发症的发生发展具有重要意义。散瞳眼底检查、免散瞳眼底数码摄片、眼底荧光血管造影等均是筛查DR的有效工具,需要具有熟练掌握操作技能的专科医生进行检查。而且,以上3种检查方法存在成本高、耗时长、对受试者有侵入性损伤、不易被接受等缺点,不适宜用于大规模的人群普查。更重要的是,尽管近30年中国的经济取得的突飞猛进的发展,国人的卫生保健知识匮乏,对于常规的检查不能引起足够的重视,依从性比较差。因此,探索一种简单、方便、快速、经济,无创、易于接受DR筛查工具对于预防及延缓DR发生发展具有重要意义。近年来,风险评分法广泛用于筛查慢性非传染性疾病。风险评分的原理是基于疾病的几个主要危险因素建立评分表,由受试者完成评分。目前受试者能自我完成的糖尿病风险评分表包括芬兰糖尿病风险积分表(Finland diabetes risk score,FINDRISC)、荷兰糖尿病风险积分表、丹麦糖尿病风险积分表、印度糖尿病风险积分表、泰国糖尿病风险积分表以及青岛糖尿病风险积分表。此外,FINDRISC与胰岛素抵抗和T2DM的进展相关,是预测慢性心脏病、中风和死亡率的有效工具,也可用于筛查肝脂肪变性和代谢综合征等。然而,目前尚缺乏筛查DR的风险评分表。本研究以广州市中老年糖尿病高危人群的调查资料为基础,探讨糖尿病高危人群中DR的患病率,并分析其相关危险因素,采用ROC曲线评价改良的FINDRISC在糖尿病高危人群筛查DR的效能。更重要的是,本研究以广东省超重肥胖T2DM患者的调查资料为基础,探讨超重肥胖T2DM患者中DR的患病率,并分析其相关危险因素;进而采用基于危险因素的风险评分法建立DR风险评分表,采用ROC曲线评价该风险评分筛查DR的效能,并采用交叉验证法验证DR风险评分表建立方法的可靠性和适用性。为探讨应用于糖尿病高危人群和超重肥胖T2DM患者的DR风险评分提供初步的理论和临床依据,为DR的筛查工作提供有价值的科学依据。第一部分 糖尿病高危人群糖尿病视网膜病的现况调查及风险评分筛查糖尿病视网膜病的效果评价目的:探讨广州市中老年糖尿病高危人群中DR的患病率,并分析其相关危险因素,采用ROC曲线评价风险评分筛查DR的效果评价。对象:随机抽取650名广州市5社区中45岁以上常住居民。已知糖尿病、癌症晚期、肝衰竭、肾衰竭、严重精神障碍者不纳入本研究。方法:以FINDRISC的调查内容为基础,结合中国人群腹型肥胖、超重肥胖的诊断界值,对FINDRISC调查问卷中与肥胖诊断界值相关的两个问题进行了修改,并将糖尿病病史纳入风险评分,命名为改良的FINDRISC(modified-FINDRISC)。modified-FINDRISC调查问卷包括年龄、体重指数、腰围、抗高血压药物服用情况、糖调节受损史、DM家族史、体力活动情况及日常进食蔬果情况。由经过培训的医务人员测量身高、体重、血压、心率,协助填写一般人口学资料及modified-FINDRISC调查问卷,风险评分≥9者纳入本研究。纳入本研究的受试者抽取静脉血检测空腹血糖(FPG)、口服葡萄糖耐量2小时血糖(OGTT 2hPG)、HbA1c、血脂四项,收集清晨中段尿检测尿白蛋白,并进行免散瞳视网膜眼底照相。采用ROC曲线评价modified-FINDRISC在糖尿病高危人群中筛查DR的效果评价。统计学处理:采用SPSS13.0统计软件进行统计分析。正态分布计量资料采用(x±s)表示,两组间比较采用两独立样本t检验;非正态分布的计量资料采用中位数及四分位数[M(P25～P75)]表示,两组间比较采用两独立样本的非参数检验;计数资料以百分率表示,组间比较采用χ2检验。采用二分类Logistic回归分析糖尿病视网膜病变的相关危险因素,计算OR值和95%可信区间。采用绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线)和计算ROC曲线下面积(AUC)分析风险评分筛查DR的效果评价。P<0.05认为差异有统计学意义。结果:1.糖尿病高危人群的基本资料619名受试者完成了 modified-FINDRSC,其中风险评分≥9分的受试者纳入本研究。总共纳入208名受试者,男86例,女122例,平均年龄为69.2±8.5岁。糖尿病高危人群中NGT、IGR、DM的检出率分别为33.2%(69例,男/女:30/39)、40.4%(84 例,男/女:30/54)和 26.4%(55 例,男/女:26/29)。2.DR组和非DR组受试者的一般临床特征比较DR 组患者的 FPG、OGTT 2hPG、HbA1c、尿白蛋白、modified-FINDRSC水平显著高于非DR组(P<0.05),DR组患者的尿微量白蛋白患病率、糖调节受损史的比例显著高于非DR组(P<0.05)。DR组和非DR组患者年龄、性别、BMI、腰围、臀围、收缩压、舒张压、高血压患病率、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇的组间差异没有统计学意义(P>0.05),糖尿病家族史的比例、降压药物服用史的比例、运动≥4小时/周的比例及每日进食蔬菜水果的比例在两组间没有统计学意义(P>0.05)。3.DR患病率DR的患病率为14.9%,男女受试者DR患病率的组间差异没有统计学意义(P=0.472)。不同年龄组受试者DR患病率的组间差异没有统计学意义(P=0.641)。modified-FINDRSC≤10分组受试者、11—12分组受试者和>12分组受试者DR的患病率分别为8.2%、20.3%、21.2%,DR患病率随风险评分的升高而升高,组间差异有统计学意义(P=0.041)。正常体重指数组、超重组和肥胖组受试者DR患病率的组间差异没有统计学意义(P=0.702)。糖尿病组受试者DR的患病率显著高于正常糖耐量组和糖调节受损组(P<0.001)。有糖调节受损史的受试者DR的患病率显著高于无糖调节受损史的受试者(47.1%比12.0%,P=0.001)。有糖尿病家族史和无糖尿病家族史受试者DR患病率的组间差异无统计学意义(18.2%比14.7%,P=0.670)。有降压药物服用史和无降压药物服用史受试者DR患病率的组间差异无统计学意义(15.5%比14.1%,P=0.780)。体力活动≥ 4小时/周和非体力活动≥ 4小时/周受试者DR患病率的组间差异无统计学意义(14.5%比15.4%,P=0.864)。每天进食水果和/或蔬菜受试者和非每天进食水果和/或蔬菜受试者DR患病率的组间差异无统计学意义(16.2%比11.1%,P=0.363)。4.DR的危险因素分析受试者是否具有DR作为因变量,以年龄、性别、糖尿病家族史、糖调节受损史、BMI、腰围、臀围、降压药物服用史、体力活动≥4小时/周、每天进食水果和/或蔬菜、风险评分、HbA1c、FPG、OGTT2hPG、收缩压、舒张压、TC、TG、LDL-C、HDL-C和MA作为自变量,进行二分类logistic回归分析。单变量简单模型的logistic回归结果显示:糖调节受损史(OR=6.493;95%CI:2.278-18.505)、modified-FINDRISC(OR=1.188;95%CI:1.019-1.384)、HbAlc(OR=3.083;95%CI:1.858-5.118)、FPG(OR=1.274;95%CI:1.160-1.398)、OGTT 2hPG(OR=1.823;95%CI:1.342-2.477)和 MA(OR=4.792;95%CI:1.926-11.923)是DR的危险因素。多变量全模型的logistic回归结果显示,糖调节受损史(OR=7.194;95%CI:1.083-47.810)、HbA1c(OR=2.912;95%CI:1.009-8.402)、OGTT 2hPG(OR=1.014;95%CI:1.003-1.025)和 MA(OR=5.387;95%CI:1.255-23.129)是DR的独立危险因素。5.modified-FINDRSC筛查DR的效果评价采用ROC曲线评价风险评分在糖尿病高危人群中筛查DR的效能。结果显示,modified-FINDRISC在糖尿病高危人群中筛查DR的ROC曲线下面积为0.626,面积的标准误为0.052,面积的95%可信区间为0.524-0.729,该风险评分用于筛查DR有统计学意义(P=0.025)。结论:广州市中老年糖尿病高危人群中的DR的患病率较高,糖调节受损史、HbA1c、OGTT2h血糖和尿微量白蛋白是DR的独立危险因素。modified-FINDRISC在糖尿病高危人群中筛查DR的效能较低,需要进一步的研究探讨适合糖尿病高危人群的高筛查效能的DR风险评分。第二部分 超重肥胖2型糖尿病患者中糖尿病视网膜病的现况调查及风险评分筛查糖尿病视网膜病的效果评价目的:探讨广东省超重肥胖T2DM患者中DR的患病率,并分析其相关危险因素;进而采用基于危险因素的风险评分法建立DR风险评分,探讨该风险评分筛查DR的效果评价,以期建立一个简单、方便、快速、经济,无创、易于接受的DR筛查工具,应用于初级医疗卫生保健中筛查DR高危人群。对象:本研究结合广东省内的实际情况,应用随机整群抽样的方法,2011年8月至2012年3月,对广东省各地区二级以上医院门诊就诊及住院的已确诊T2DM且合并超重或肥胖的省内常住居民进行横断面调查。符合以下条件者纳入本研究:(1)在广东省内居住满1年,年龄在20岁以上的T2DM患者;(2)BMI≥25Kg/m2;(3)测量腰围;(4)糖尿病诊断日期、糖尿病视网膜病变史(无/有)、抗高血压药物治疗史(无/有)、规律运动(无/有)、控制饮食(无/有)资料填写完整。排除癌症晚期、肝衰竭、肾衰竭、严重精神障碍、不配合调查者、资料填写不全者。方法:DR的诊断和分级方法如下:若患者既往有DR病史或目前确诊罹患DR,参与本研究的医务工作者核实患者的病案资料,并记录DR的分级。DR的分级参照2002年制定的国际DR分级标准进行诊断记录。本研究选择不需要特殊采集技巧的、不需要实验室检查的DR危险因素建立DR风险评分表,将年龄、糖尿病病程、降压药物服用史、体重指数、腰围、规律运动及饮食控制作为建立DR风险评分表的备选危险因素。在全部超重肥胖T2DM患者中对上述备选危险因素进行单变量简单模型的logistic回归分析,以P<0.05作为筛选危险因素Xi的显著性界限。从总样本中随机抽取约70%的样本作为训练样本,剩余约30%的样本为检验样本。训练样本用于建立DR的危险评分表。在训练样本中对有统计学意义的备选危险因素进行多变量全模型的logistic回归分析,logistic回归分析输出结果中,回归系数β的意义为自变量每增加一个等级,个体患DR的危险度增加的倍数。根据这一原理,以各变量10倍的回归系数(回归系数取小数点后一位)作为各变量记分的分值,即是DR风险积分表中各变量的具体评分值。采用绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线)评价风险积分表筛查DR的效能,筛查切点的确立通过计算灵敏度、特异度和尤登指数实现。本研究同时采用交叉验证法检验DR风险评分的实际应用效能,将从训练样本中筛选获得的危险因素及其评分应用于检验样本中,用以评价所建立的危险因素评分法的实际筛检效果。基于训练样本选取的筛查切点值,计算筛查切点值在检验样本中的灵敏度及特异度,当训练样本与检验样本的灵敏度及特异度基本相当时,则认为建立DR风险评分的方法是可靠地,具有较好的适用性。统计学处理:采用SPSS13.0进行统计分析。正态分布计量资料采用(x±s)表示,两组间比较采用两独立样本t检验;非正态分布的计量资料采用中位数及四分位数[M(P25～P75)]表示,两组间比较采用两独立样本的非参数检验;计数资料以百分率表示,组间比较采用χ2检验;等级资料采用秩和检验。采用二分类Logistic回归分析DR的相关危险因素,计算OR值和95%可信区间。诊断切点的确立和效果评价通过绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线)和比较曲线下面积(AUC)大小实现,同时计算灵敏度、特异度及尤登指数,AUC越接近1,提示筛查效能越好。P<0.05认为差异有统计学意义。结果:1.超重肥胖T2DM患者的临床特征总共2699例超重肥胖T2DM患者纳入本研究,男1263例,女1436例,平均年龄为59.4±13.0岁(20-90岁)。DR组患者的年龄、腰围、HbA1c、糖尿病病程、收缩压和总胆固醇水平明显高于非DR组患者(P<0.05),DR组患者的女性、高血压患病率、降压药物服用史的比例和糖尿病家族史的比例显著高于非DR组(P<0.05)。DR组和非DR组患者BMI、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、规律运动及饮食控制比例的组间差异没有统计学意义(P>0.05)。2.DR风险评分表的建立以患者是否具有DR病史作为因变量,以年龄、糖尿病病程、降压药物服用史、体重指数、腰围、规律运动及饮食控制作为自变量,在全部超重肥胖T2DM患者中逐一进行单变量的logistic回归分析,以P<0.05作为筛选危险因素Xi的显著性界限。Logistic回归分析结果显示,年龄(P<0.001)、腹型肥胖(P=0.003)、糖尿病病程(P<0.001)、降压药物服用史(P<0.001)为DR的危险因素。从总样本中随机抽取约70%的样本作为训练样本,用于建立DR风险评分表。以患者是否具有DR病史作为因变量,以年龄、糖尿病病程、腹型肥胖、服用降压药物史作为自变量,进行多变量全模型的logistic回归分析。Logistic回归分析输出结果中,以各变量10倍的偏回归系数作为各变量记分的分值。年龄以20-44岁作为参照类,45—64岁和≥ 65岁的偏回归系数分别为0.490和0.449,45-64岁和≥65岁在风险评分表中的分值分别为5分和4分。糖尿病病程以至1年作为参照类,1<—5年、5<—10年、10<—15年和>15年的偏回归系数分别为0.891、1.039、1.383和1.982,糖尿病病程1<—5年、5<—10年、10<—15年和>15年在风险评分表中的分值分别为9分、10分、14分和20分。将非腹型肥胖作为参照类,腹型肥胖的偏回归系数为0.213,腹型肥胖在风险评分表中的分值为2分。将无降压药服用史作为参照类,有降压药服用史的偏回归系数为0.698,降压药服用史在风险评分表中的分值为7分。DR风险评分值介于0-34分。3.DR风险评分表的效果评价和筛查切点风险评分在训练样本中筛查DR的ROC曲线下面积为0.700,面积的标准误为0.015,面积的95%可信区间为0.671-0.729,该风险评分用于超重肥胖T2DM患者中筛查DR有统计学意义(P<0.001)。当风险评分值为20时,尤登指数最大,将20作为该风险评分筛查DR的切点。采用切点20筛查DR,其筛检的灵敏度和特异度分别为77.2%和55.1%。风险评分在检验样本中筛查DR的ROC曲线下面积为0.697,面积的标准误为0.022,面积的95%可信区间为0.654-0.741,该风险评分用于检验样本中筛查DR有统计学意义(P<0.001)。基于训练样本选取的筛查切点,计算筛查切点在检验样本中的灵敏度及特异度。切点20在检验样本中筛查DR的灵敏度和特异度分别为0.731和0.522,与该切点值在训练样本中筛查DR的灵敏度(77.2%)和特异度(55.1%)基本相当,检验样本中74.9%(125/167)的风险评分≥20分的患者诊断为DR,提示本研究建立DR风险评分的方法是可靠地,具有较好的适用性。4.DR的患病率DR的总患病率为19.7%(531/2699)。DR总患病率随风险评分值升高而升高,组间差异具有统计学意义(P<0.001)。轻度非增值性DR、中度非增值性DR、重度非增值性DR及增值性DR的患病率均随风险积分值的升高而升高,组间差异有统计学意义(P<0.001)。女性患者的DR患病率显著高于男性(22.8%比.16.2%,P<0.001);DR患病率随年龄增加而增加,组间差异有统计学意义(P<0.001);肥胖和超重患者DR患病率的组间差异没有统计学意义(21.1%比19.4%,P=0.195)。腹型肥胖患者和非腹型肥胖患者DR患病率的组间差异没有统计学意义(20.0%比16.8%,P=0.187)。DR患病率随糖尿病病程增加而增加,组间差异有统计学意义(P<0.001)。血糖达标组和非血糖达标组患者DR患病率的组间差异有统计学意义(P=0.003)。有降压药服用史和无降压药服用史患者DR患病率的组间差异有统计学意义(25.5%比11.9%,P<0.001)。5.DR的危险因素分析以患者是否具有DR病史作为因变量,以HbA1c、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和风险积分作为自变量,进行二分类logistic回归分析。单变量简单模型的logistic回归分析结果显示,HbA1c(OR=1.046;95%CI:1.002,1.092)、总胆固醇(OR=1.062;95%CI:1.001,1.126)和 DR 风险评分(OR=1.104;95%CI:1.089,1.120)为 DR 的危险因素。多变量全模型的logistic回归分析结果显示,DR风险评分(OR=1.102;95%CI:1.084,1.119)、HbA1c 是(OR=1.078;95%CI:1.019,1.141)DR 的独立危险因素。结论:超重肥胖T2DM的患病率为19.7%。年龄、糖尿病病程、高血糖、降压药物服用史、腹型肥胖是DR的危险因素。DR风险评分表由年龄、腰围、糖尿病病程及降压药物服用史组成。DR风险评分表筛查DR的效能较高,其评分值20筛查DR具有较高的灵敏度和特异度。