背景及目的: 机械通气作为治疗呼吸功能严重受损患者的必要手段，大大降低了急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrom，ARDS)患者的死亡率。但四十年的临床应用发现，机械通气治疗其实是一把双刃剑，在提供有效呼吸支持的同时，还可能加重原有损伤甚至会造成肺部新的损伤--这种新出现的损伤被称为呼吸机相关肺损伤(Ventilator-induced lung injury，VILI)。以往认为是机械通气中过高的气道压力或过大的容积导致了肺损伤的发生，但临床应用正常或稍低的潮气量行机械通气也会出现VILI。其病理特征表现为渗出性的肺水肿、透明膜形成以及炎性细胞的浸润等。这和内毒素所致的急性肺损伤(Acute lung injury，ALI)有相似之处，由此提出生物伤的概念。生物伤是炎症细胞、细胞因子和炎性介质等参与引起的肺部生物性损伤，其和物理学损伤相互联系，在VILI的发生和发展中占有重要的地位。 乌司他丁(ulinastatin，Uti)是一种广谱蛋白酶抑制剂，能抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶的活性，减少炎性介质的过度释放，改善微循环和组织灌注。研究表明乌司他丁对内毒素所致ALI时肺组织内TNF-α和MPO的升高有抑制作用，能明显改善肺内炎症反应的程度。那么乌司他丁是否对机械通气导致的肺损伤发挥保护作用，目前还不清楚。为此我们设计了本实验，目的是探讨乌司他丁对大鼠大潮气量机械通气所致肺损伤的保护作用，并明确乌司他丁预防VILI的作用机制，为临床治疗性应用提供理论依据。 方法: 40只健康雄性SD大鼠气管切开和股动静脉置管后，随机分为自主呼吸组(C)、大潮气量通气组(M)、大潮气量通气+乌司他丁处理组(U)，其中U组按给药剂量又分为三个亚组：U1组(1万单位/kg)、U5组(5万单位/kg)、U10组(10万单位/kg)。除C组外均给予大潮气量机械通气4h复制VILI模型(参数设置：潮气量=30ml/kg、呼吸频率=40次/min、吸呼比=1:3、吸入氧浓度=21％)。其中U组和M组分别于通气前30min缓慢静脉注射Uti注射液或等容量的生理盐水，并于初始、1h、2h、3h、4h共5个时间点采集动脉血测定PaO2和PaCO2。实验结束后收集外周血、支气管肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage，BALF)和肺组织标本。观察指标包括肺组织湿/干重比(W/D)；BALF中总蛋白含量、中性粒细胞总数及分类；肺组织中髓过氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)和超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)活性；BALF和血清中TNF-α、IL-6和IL-10水平；肺组织病理学观察。 结果: 1.M组大鼠机械通气中PaO2逐渐降低，4h后与基础值差异显著；且肺组织W/D、BALF中白细胞总数和蛋白含量均明显高于C组。U组也出现PaO2降低，肺毛细血管通透性增加，但较M组减轻，其中U5和U10组与M组的差异有显著性。另外，肺组织病理切片示M组大鼠有部分肺泡破裂、融合，肺泡间隔明显增厚，肺间质水肿，肺血管旁、肺泡间隔和肺泡内都有大量炎性细胞浸润。而U组肺泡破裂减少，肺泡间隔增厚减轻，炎性细胞的浸润也明显减少。 2.与C组相比，M组、U1组肺组织中MPO活性明显增加；SOD活性显著降低。U5和U10组MPO活性较C组也增高、SOD活性也降低，但差异无统计学意义。与M组相比，U5和U10组MPO活性明显降低，SOD活性显著升高，但U1差异无显著性。 3.M组大鼠BALF和血清中TNF-α、IL-6水平较C组显著升高，IL-10水平明显降低。U组大鼠BALF和血清中TNF-α、IL-6水平低于M组，IL-10水平则升高，其中U5和U10组与M组的差异有显著性。与C组相比，U1组上述指标差异显著，而U5和U10组差异无统计学意义。 结论: 1.健康大鼠接受30ml/kg潮气量通气4h会出现VILI。 2.机械通气前给予5万单位/kg或者10万单位/kgUti可以有效减轻机械通气对肺组织的损伤程度，起到较好的保护作用。 3.Uti可能是抑制中性粒细胞在肺组织的浸润和活化，减少肺内氧化产物MPO、促炎因子TNF-α、IL-6的产生来发挥肺保护的作用。